Pada tanggal 19 Desember 2017, Badan Pengawas Obat dan Makanan AS (FDA) memperpanjang indikasi untuk obat bosutinib yang ditargetkan (Bosutinib, nama dagang Bosulif, diproduksi oleh Pfizer Inc). Ini adalah obat oral yang disetujui untuk pengobatan leukemia myelogenous kronis (CML) pada mereka yang baru didiagnosis dengan leukemia fase kronis (CP) Philadelphia kromosom-positif (Ph +).
Bosutinib adalah obat TKI generasi kedua yang pertama kali disetujui pada tahun 2012 untuk pengobatan pasien leukemia myelogenous kronis setelah sebelumnya mengalami resistansi TKI. Obat ini disetujui untuk pengobatan pasien dengan leukemia granulositik kronis positif kromosom Philadelphia pada fase kronis, akselerasi atau akut yang resisten atau tidak toleran terhadap agen terapi sebelumnya. Obat ini juga diindikasikan untuk pengobatan pasien dengan leukemia granulositik kronis kromosom-positif Philadelphia primer (Ph+) pada fase kronis. Bosutinib memiliki tingkat remisi yang lebih tinggi dibandingkan dengan imatinib konvensional dan sekarang menjadi obat lini pertama untuk pasien leukemia myeloid kronis positif kromosom Ph.
Apa itu leukemia granulositik kronis dengan Ph?
Leukemia granulositik kronis adalah kelainan pada darah perifer dan sumsum tulang di mana sel hematopoietik menghasilkan granulosit dalam jumlah besar secara tidak terkendali. Leukemia myeloid kronis dapat dibagi menjadi fase kronis, fase akselerasi dan fase akut. Leukemia granulositik kronis fase kronis ditandai dengan sel-sel primitif dalam darah perifer atau sumsum tulang<10%. Leukemia granulositik kronis fase kronis berkembang menjadi leukemia granulositik kronis fase akselerasi setelah 3-5 tahun, atau bahkan kurang dari 1 tahun. Leukemia granulositik kronik fase akselerasi berkembang menjadi leukemia granulositik kronik fase akut dalam 6 bulan sampai 1 tahun. Kira-kira 1 dari 4 pasien dapat berkembang langsung dari fase kronis ke fase akut tanpa fase akselerasi.
Lebih dari 90% pasien leukemia granulositik kronis memiliki mutasi kromosom Ph. Hal ini disebabkan oleh fusi gen ABL tirosin kinase pada kromosom 9 dengan gen BCR yang terletak pada kromosom 22, sehingga menghasilkan kromosom yang abnormal, yaitu proto-onkogen BCR ABL chimera. Gen ini secara langsung terkait dengan perkembangan leukemia granulositik kronis.
Apa itu Bosutinib?
Bosutinib adalah inhibitor ganda yang ampuh dari protein kinase Src (sarkoma) dan BCR ABL. Src menyebabkan fosforilasi jaringan di sekitar tumor dan mendorong pertumbuhan tumor dan metastasis. Sebaliknya, gen fusi BCR ABL mengaktifkan tirosin kinase dan mentransplantasi sel kanker hingga mati. Bosutinib menghambat autofosforilasi protein Src dan proses fosforilasi substrat Src dan BCR ABL dalam berbagai sel tumor manusia, sehingga memberikan efek anti-tumor.
Bukti kemanjuran: 47,2% pasien mencapai remisi biologis molekuler utama
Persetujuan bosutinib didasarkan pada uji klinis terkontrol acak multisenter (studi BFORE) yang mencakup 487 pasien dengan leukemia granulositik kronis fase kronis Ph + yang baru didiagnosis, yang diacak untuk menerima 400 mg bosutinib atau 400 mg imatinib, keduanya sekali sehari. Hasil penelitian menunjukkan respons sitogenik lengkap (CCyR) dan respons molekuler utama (MMR) yang lebih baik secara signifikan pada 12 bulan dengan bosutinib dibandingkan dengan imatinib (CCyR: 77,2% vs 66,4% vs. MMR: 47,2% vs 36,9%).
Proporsi leukemia granulositik kronis yang diobati dengan remisi genetik lengkap (didefinisikan sebagai tidak lagi terdeteksi sebagai Ph+) adalah tinggi, tetapi remisi genetik lengkap tidak mencerminkan rendahnya tingkat penyakit residual dalam tubuh. Oleh karena itu, ketika menilai kemanjuran agen yang ditargetkan seperti imatinib, adalah umum untuk digunakan, sebagai titik akhir klinis, remisi biologis molekuler primer. Remisi biologis molekuler mayor didefinisikan sebagai ≤ standar internasional 0,1% BCR ABL (setara dengan penurunan ≥3 log dari baseline) dan merupakan indikator untuk menilai remisi molekuler. Remisi molekuler utama biasanya dideteksi dengan, misalnya, real-time PCR (RQ-PCR), yang mencerminkan tingkat transkrip BCR-ABL. pasien dengan tingkat transkrip BCR-ABL yang rendah berisiko rendah kambuh dan memiliki durasi kelangsungan hidup bebas penyakit (DFS) yang lebih lama.
Reaksi yang merugikan: mirip dengan yang terlihat pada perawatan sebelumnya
Reaksi merugikan yang umum terhadap bosutinib terutama mencakup diare, nyeri perut, mual, muntah, trombositopenia, ruam, anemia, demam dan kelelahan.
Dalam pengobatan leukemia granulositik kronis fase kronis Ph + yang baru didiagnosis, toksisitas bosutinib mirip dengan yang terlihat pada pengobatan lain, terutama dalam bentuk toksisitas gastrointestinal, transplantasi sumsum tulang, oedema dan nefrotoksisitas.
Selain itu, obat ini tidak boleh digunakan selama kehamilan atau pada wanita yang sedang menyusui.
Bagaimana cara menggunakan Bosutinib?
Menurut sisipan produk yang disetujui, penggunaan dan dosis Bosutinib yang direkomendasikan adalah sebagai berikut.
Untuk leukemia granulositik kronis fase kronis Ph + yang baru didiagnosis, dosis yang dianjurkan adalah 400 mg per oral setiap hari.
Untuk pasien yang tidak mencapai remisi hematologis, sitogenetik atau molekuler dan yang tidak memiliki lebih dari reaksi merugikan tingkat 3, dosis dapat ditingkatkan 100 mg per hari hingga maksimum 600 mg per hari.
Bosutinib belum tersedia di Tiongkok, tetapi uji klinis fase III (CTR20132967) termasuk pasien Tiongkok telah selesai dan diyakini akan segera disetujui untuk dipasarkan, memberikan opsi pengobatan alternatif untuk imatinib bagi pasien dengan leukemia granulositik kronis Ph+.