Infeksi virus hepatitis B (HBV) masih menjadi ancaman kesehatan utama di seluruh dunia, dengan lebih dari 350 juta orang hidup dengan hepatitis B kronis (CHB) dan lebih dari 600.000 orang meninggal setiap tahun akibat gagal hati, sirosis, dan karsinoma hepatoseluler (HCC) yang disebabkan oleh infeksi HBV. Meskipun vaksin hepatitis B telah digunakan selama lebih dari 30 tahun dan infeksi HBV akut telah menurun secara signifikan, jumlah orang dengan infeksi HBV kronis masih cukup besar. Ada sekitar 93 juta orang dengan infeksi HBV kronis di Cina, termasuk sekitar 20 juta kasus CHB. Pertanyaan tentang bagaimana cara “menyembuhkan” hepatitis B telah menjadi masalah selama bertahun-tahun. Pada tahap ini, ada dua kelas utama obat antivirus untuk CHB, yaitu interferon kerja panjang (PEG-IFN, terapi imunostimulan) dan analog nukleosida (asam) (NA, penekanan virus secara langsung). Dalam beberapa tahun terakhir, dengan meluasnya penggunaan NA yang kuat (misalnya entecavir, tenofovir), penekanan replikasi DNA HBV yang efektif dan tahan lama tidak lagi sulit, namun, tingkat pembersihan HBsAg pada pasien selama pengobatan NA sangat rendah (0-3% setelah 1 tahun penggunaan), dan kekambuhan virologi sering terjadi setelah NA dihentikan, dan NA sering membutuhkan penggunaan jangka panjang atau bahkan seumur hidup. Tidak seperti NA, tingkat hilangnya HBsAg dan serokonversi HBsAg lebih tinggi pada pasien CHB yang diobati dengan terapi antivirus PEG-IFN dibandingkan dengan NA, berkisar antara 3-7% setelah 1 tahun penghentian dan terus meningkat setelah penghentian, mencapai 8% setelah 3 tahun masa tindak lanjut. Namun, reaksi obat yang merugikan dan karakteristik farmakoekonomi membatasi penggunaan PEG-IFN. Saat ini, “penyembuhan” hepatitis B dianggap berada dalam 4 tahap berikut: 1. Kontrol klinis: DNA HBV tetap di bawah batas bawah deteksi dan fungsi hati normal selama pemberian obat; 2. Kontrol kekebalan: DNA HBV tetap di bawah batas bawah deteksi dan fungsi hati normal 12 bulan setelah penghentian terapi antivirus untuk memenuhi kriteria penghentian 3. Kesembuhan klinis: Pembersihan HBsAg atau konversi serologis yang dicapai dengan terapi antivirus; 4. Kesembuhan total: HBV cccDNA benar-benar dibersihkan dari tubuh orang yang terinfeksi. Sebagian besar pilihan pengobatan klinis yang ada untuk CHB hanya dapat mencapai kesembuhan klinis, dan meskipun demikian, tingkat kesembuhan klinis yang ada untuk CHB tetap rendah. Pedoman Pencegahan dan Pengobatan Hepatitis B Kronis tahun 2015 merekomendasikan bahwa kesembuhan klinis CHB, yaitu respon virologi yang berkelanjutan setelah penghentian pengobatan, hilangnya HBsAg, disertai dengan pemulihan ALT dan perbaikan histologi hati, harus diupayakan sejauh mungkin pada pasien yang cocok. Titik akhir pengobatan untuk CHB juga didefinisikan: 1. Titik akhir yang diinginkan: pasien HBeAg-positif dan HBeAg-negatif yang mendapatkan hilangnya HBsAg yang tahan lama dengan atau tanpa konversi serologis HBsAg setelah penghentian terapi. 2. Titik akhir yang memuaskan: pasien HBeAg-positif dengan respons virologi yang berkelanjutan dan normalisasi ALT dengan serokonversi HBeAg setelah penghentian terapi; pasien HBeAg-negatif dengan respons virologi yang berkelanjutan dan normalisasi ALT setelah penghentian terapi. 3. Titik akhir yang penting: pemeliharaan respons virologi jangka panjang (DNA HBV yang tidak terdeteksi) selama terapi antivirus jika respons yang berkelanjutan setelah penghentian obat tidak tercapai. Dalam beberapa tahun terakhir, telah ada sejumlah penelitian dasar dan penelitian penyembuhan klinis dari target baru untuk siklus replikasi HBV untuk mencapai “penyembuhan” untuk CHB, dan hasil awal dari penelitian yang representatif tercantum di bawah ini. I. Antagonis penghambat protein apoptosis (cIAP) Telah diketahui bahwa cIAP mencegah tubuh membersihkan sel yang terinfeksi HBV dengan memblokir proses yang dimediasi TNF untuk membunuh atau membersihkan sel yang terinfeksi. Dalam model tikus, Birinapant ditemukan bertindak sebagai analog aktivator sistatin (Smac) yang meniru fungsi Smac endogen, sehingga memusuhi cIAP dan memungkinkan tubuh untuk membersihkan sel yang terinfeksi HBV. Birinapant juga ditemukan dengan cepat mengurangi DNA HBV ke batas bawah deteksi pada minggu ke-4, sementara juga mengurangi HBsAg ke tingkat yang tidak terdeteksi dan bahkan konversi serologis ke HBsAg. Kombinasi Birinapant dan ETV menghasilkan pembersihan DNA HBV yang lebih cepat daripada monoterapi dan dapat ditoleransi dengan baik oleh hewan. Studi-studi ini menunjukkan bahwa Birinapant dan analog Smac lainnya memiliki potensi sebagai agen baru untuk pengobatan CHB dan dapat digunakan dalam kombinasi dengan obat anti-virus hepatitis B yang sudah ada untuk meningkatkan kemanjurannya. Agonis limfotoksin β (LTβ) Penelitian yang ada telah menunjukkan bahwa persistensi cccDNA HBV dalam hepatosit adalah penyebab utama kekambuhan virus dan bahwa cccDNA memiliki kemampuan untuk menginfeksi hepatosit bahkan selama terapi antivirus. Dengan demikian, keberadaan cccDNA sebagai cetakan untuk replikasi virus adalah penyebab utama infeksi HBV yang persisten dan kambuh setelah penghentian obat antivirus yang ada. Pembersihan cccDNA dapat menjadi indikator penyembuhan total untuk hepatitis B kronis. Menemukan rejimen pengobatan baru yang menargetkan cccDNA mungkin merupakan cara terbaik untuk membersihkan HBV sepenuhnya. Limfotoksin β adalah protein yang diproduksi dan disekresikan oleh limfosit setelah diaktifkan oleh antigen atau mitogen dan dalam kasus tumor tertentu dan penyakit autoimun. ltβR berikatan dengan LTβ dan memulai jalur transduksi sinyal intraseluler. dengan mengaktifkan LTβR, Lucifora dkk. tidak hanya menghambat pelepasan HBsAg, HBeAg, dan DNA HBV, tetapi juga mendorong degradasi dan pembersihan lengkap cccDNA intraseluler. degradasi cccDNA intraseluler dan pembersihan virus secara in vivo. Pada tingkat sel, aktivator LTβR BS1 mengurangi cccDNA hingga 90% pada sel dHepaRG yang terinfeksi HBV; pada hepatosit primer manusia yang terinfeksi HBV (PHH), aktivasi LTβR tidak hanya mengurangi DNA HBV dan meningkatkan konversi serologis HBeAg, tetapi juga secara efektif mengurangi cccDNA hingga 95%. Dibandingkan dengan lamivudine (LAM), agonis LTβR memiliki efek antivirus yang lebih tahan lama tanpa rebound setelah penghentian obat. Pada tingkat hewan, antibodi agonis LTβR ACH6 mengurangi DNA HBV dan HBcAg pada tikus transgenik HBV. Mekanisme pembersihan cccDNA oleh agonis LTβR sebagian besar telah dijelaskan, dengan aktivasi LTβR yang mendorong ekspresi APOBEC3, yang mengikat cccDNA dan mendorong degradasinya. Tidak ada apoptosis atau peningkatan transaminase yang diamati dalam percobaan in vivo atau in vitro, menunjukkan bahwa LTβR membersihkan cccDNA dengan cara yang spesifik dan tidak bersifat sitotoksik dan bahwa pengobatan CHB dengan agonis LTβR tidak menyebabkan apoptosis masif atau kematian sel. Terapi sel imun berbasis sel dendritik (DC) telah terbukti terkait dengan displasia atau fungsi abnormal DC pada pasien dengan CHB, yang pada akhirnya akan menyebabkan toleransi imun atau defisiensi sel T spesifik antigen HBV. Akbar dkk. memilih 5 pasien dengan CHB dan menggunakan sel DC yang disensitisasi HBsAg selama 24 minggu dan 2 pasien mencapai Konversi HBsAg-negatif dicapai pada dua pasien pada 24 minggu pengobatan dengan sel DC yang peka terhadap HBsAg. Studi klinis multisenter tentang DC yang disensitisasi dengan vaksin hepatitis B yang dikombinasikan dengan interferon/analog nukleosida untuk pengobatan hepatitis B kronis saat ini sedang berlangsung di Cina, dengan kemanjuran awal yang signifikan. IV. Kombinasi atau pengobatan berurutan dengan PEG-IFN dan NA Kombinasi atau pengobatan berurutan dengan PEG-IFN yang diikuti dengan penurunan viral load dengan NA memiliki beberapa keuntungan dibandingkan dengan NA saja dalam hal konversi serologis HBeAg dan penurunan HBsAg. Sebuah penelitian terbuka multisenter, acak, dan terbuka (penelitian OSST) menunjukkan bahwa pasien dengan CHB HBeAg-positif yang diobati dengan monoterapi ETV selama 9 hingga 36 bulan dan mencapai DNA HBV <1000 kopi/mL dan HBeAg <100 PEIU/mL memiliki konversi serologis HBeAg yang lebih tinggi dan penurunan HBsAg dengan pengobatan PEG-IFN berurutan selama 48 minggu dibandingkan dengan pasien yang melanjutkan monoterapi ETV. Ada tingkat konversi serologis HBeAg yang lebih tinggi (14,9% vs 6,1%) dan pembersihan HBsAg (8,5% vs 0) dibandingkan pasien yang melanjutkan monoterapi ETV. Penelitian lain (studi NEW SWITCH) menunjukkan bahwa pasien HBeAg-positif yang mencapai DNA HBV <200 IU/mL dan konversi HBeAg setelah 1 hingga 3 tahun terapi NA dan kemudian menerima terapi berurutan PEG-IFN selama 48 minggu memiliki tingkat pembersihan HBsAg dan konversi masing-masing 16,2% dan 12,5%. Optimalisasi rejimen obat antivirus yang rasional memberikan arahan untuk penyembuhan klinis CHB. Oleh karena itu, penyembuhan CHB bukanlah hal yang mustahil, dan dengan penelitian yang progresif, semakin banyak pasien dengan CHB dapat disembuhkan. Secara ringkas, tujuan pengobatan CHB adalah untuk memaksimalkan penekanan jangka panjang terhadap replikasi HBV, mengurangi nekrosis inflamasi hepatoseluler dan fibrosis hati, serta menunda dan mengurangi terjadinya gagal hati, dekompensasi sirosis, HCC, dan komplikasi lainnya, sehingga meningkatkan kualitas hidup dan memperpanjang waktu bertahan hidup. Isu-isu saat ini untuk penyembuhan lengkap CHB meliputi penyempurnaan teknologi pengujian cccDNA, penelitian intensif dalam pengendalian kekebalan hepatitis B dan pengembangan obat baru yang berkelanjutan. Meskipun ada banyak hambatan untuk penyembuhan hepatitis B, upaya pengendalian kekebalan tubuh dan penyembuhan klinis lebih bermanfaat bagi prognosis jangka panjang pasien, dan optimalisasi rejimen obat antivirus yang ada serta terapi sel kekebalan yang dikombinasikan dengan terapi antivirus mungkin merupakan jalan ke depan untuk penyembuhan hepatitis B.