Bentuk cedera hati farmakologis yang paling umum adalah cedera hati atopik, yang menurut definisi terjadi dalam dosis terapeutik tetapi hanya pada individu yang rentan. Kerentanan terhadap cedera hati atopik bergantung pada faktor risiko genetik dan lingkungan, yang keduanya menentukan distribusi in vivo dan metabolisme obat serta kerentanan jaringan dan adaptasi terhadap toksisitas. Faktor Risiko Penyakit Hati Farmakologis Saat ini, faktor risiko prediktif untuk cedera hati masih terbatas, dan yang telah didefinisikan dengan relatif baik adalah: usia, jenis kelamin, predisposisi genetik dan keluarga, interaksi obat-obat, reaktivitas silang, penyalahgunaan alkohol, status gizi, penyakit hati yang mendasari, dan gangguan lainnya. Usia 20% hepatitis pada orang tua disebabkan oleh obat-obatan. Data menunjukkan bahwa 30% orang dewasa berusia 19-64 tahun menggunakan obat resep, dibandingkan dengan 74% orang dewasa berusia di atas 65 tahun. Akibatnya, reaksi yang merugikan berlipat ganda pada orang dewasa yang lebih tua. 19% orang berusia 19-64 tahun menggunakan dua atau lebih obat, dibandingkan dengan 51% orang berusia 65-74 tahun, di mana 12% di antaranya menggunakan lima atau lebih obat resep. Risiko interaksi obat meningkat dengan polifarmasi. Peningkatan atau paparan berulang terhadap obat seiring bertambahnya usia juga dapat menghasilkan respons spesifik terhadap kekebalan tubuh. Gangguan distribusi dan metabolisme obat juga berkaitan dengan usia. Seiring bertambahnya usia, terjadi penurunan fungsi hati dan ginjal secara bertahap, yang menyebabkan peningkatan akumulasi obat di dalam tubuh. Pada lansia, aliran darah hati berkurang; protein pembawa obat utama dalam darah adalah serum albumin dan glikoprotein asam α1, yang keduanya juga berkurang. Sebuah penelitian yang melibatkan 1.000 pasien menunjukkan bahwa tingkat peningkatan transaminase lebih dari lima kali lebih tinggi pada lansia dibandingkan dengan kelompok usia normal ketika diobati dengan isoniazid, sementara penelitian lain menemukan bahwa faktor usia berhubungan dengan kerusakan hati pirazinamid. Jenis Kelamin Dalam dua penelitian berskala besar, 61 sampai 66 persen kerusakan hati terkait obat terjadi pada perempuan, sekitar 1,5 kali lebih banyak dibandingkan laki-laki. Menurut Survei Pemeriksaan Kesehatan dan Gizi, perbedaan gender dalam penggunaan obat resep yang menyebabkan kerusakan hati akibat obat terjadi setelah usia 20 tahun. Kerusakan hati kronis akibat obat lebih sering terjadi pada wanita dan merupakan jenis kerusakan hati yang spesifik. Jenis kerusakan hati ini memiliki beberapa ciri kerusakan hati autoimun, seperti autoantibodi (antinuklear, antibodi otot polos), hiperglobulinemia, dan respons terhadap steroid. Interaksi obat-obat Suatu obat meningkatkan hepatotoksisitas obat lain dengan menginduksi produksi metabolit toksik dan menghambat atau bersaing untuk detoksifikasi. Kombinasi rifampisin dan isoniazid menghasilkan toksisitas yang lebih awal dan kadar alanin aminotransferase (ALT) serum yang lebih tinggi daripada isoniazid saja. Waktu rata-rata untuk timbulnya kerusakan hati adalah 1 bulan dengan isoniazid dibandingkan dengan 15 hari dengan kombinasi rifampisin. Dalam satu penelitian klinis, kejadian kerusakan hati adalah 1,6 persen dengan isoniazid saja, 1,1 persen dengan rifampisin saja, dan 2,6 persen dengan keduanya. Metabolit toksik reaktif diproduksi oleh enzim mikrosomal CYP. Reaktivitas silang Untuk obat tertentu yang memiliki struktur yang sama, riwayat kerusakan hati akibat obat harus dianggap sebagai faktor risiko yang penting. Reaksi-reaksi ini dikenal sebagai reaktivitas silang, sensitivitas silang, atau hepatotoksisitas silang. Reaktivitas silang dapat disebabkan oleh kesamaan struktural yang menimbulkan respons imunomutagenik; atau oleh polimorfisme genetik yang sama dalam metabolisme. Reaktivitas silang telah dilaporkan antara penghambat enzim pengubah angiotensin (ACEI); antara garam eritromisin, ampisilin, dan sefuroksim; antara furotoksin furan dan furazolidon; antara anestesi haloalkana dan obat antiinflamasi nonsteroid (OAINS), seperti naproksen dan fenuglifloksasin; dan antara antidepresan trisiklik aminogliptin dan klomipramin, serta antara triptamin, dekipramin, dan fenotiazin sianometazin. Reaksi yang berbeda telah dilaporkan. Alkoholisme Alkoholisme menurunkan ambang batas toksisitas asetaminofen dengan menginduksi CYP2E1, yang metabolit toksiknya mengurangi detoksifikasi glutation. Alkoholisme Alkoholisme menginduksi CYP2E1 untuk menghasilkan lebih banyak N-asetil-p-benzoquinone imine (NAPQI), dan induksi ini berangsur-angsur menghilang setelah berpantang alkohol. Etanol mencegah penyerapan glutathione mitokondria dari sitosol, yang menyebabkan penipisan glutathione mitokondria secara selektif. Penipisan mitokondria selektif dari efek detoksifikasi glutathione dan toksisitas mitokondria berikutnya adalah penyebab utama toksisitas asetaminofen. Status gizi Obat yang masuk ke dalam epitel usus halus sebagian dimetabolisme oleh CYP3A, yang disebut “kaskade metabolisme obat”, yang merupakan faktor penentu untuk efek pertama di usus halus. Jus jeruk bali, delima, biji poppy, dan jus jeruk bali dapat menghambat CYP3A. Jus jeruk bali paling banyak menghambat metabolisme obat CYP3A, dan dapat meningkatkan penyerapan beberapa obat oral, menghambat pengangkutan beberapa obat yang terikat glikoprotein, meningkatkan efek pada CYP3A. Kolestasis yang diinduksi oleh siklosporin A telah dilaporkan pada seorang pasien yang menggunakan siklosporin A dan mengonsumsi jus jeruk bali dalam jumlah yang cukup untuk meningkatkan penyerapannya. Puasa menurunkan ambang batas toksisitas asetaminofen pada hewan percobaan dan manusia. Puasa menghabiskan sejumlah besar glikogen hati, yang menyebabkan hilangnya nukleosida difosfat glukosa (UDPG) dalam urin dan juga menguras glutation. Penyakit yang Mendasari Hati Kerusakan hati secara farmakologis dapat menyebabkan dekompensasi pada pasien dengan penyakit hati kronis. Telah terbukti bahwa pasien dengan penyakit hati yang mendasari memiliki risiko yang lebih tinggi terhadap fungsi hati yang abnormal ketika menggunakan statin. Investigasi pengobatan anti-tuberkulosis telah menunjukkan bahwa virus hepatitis dan tes hati awal yang abnormal dianggap sebagai faktor risiko. PENYAKIT LAIN Tablet sulfametoksazol majemuk menyebabkan kerusakan hati pada sekitar 20 persen pasien AIDS. Telah dihipotesiskan bahwa pada kelompok tersebut terdapat kekurangan glutation, yang mencegah oksidasi hidroksilamina menjadi metabolit nitrososulfametoksazol yang lebih toksik. Juga telah disarankan bahwa ada hubungan dengan alergi yang disebabkan oleh perubahan fungsi kekebalan sistemik. Saat ini, faktor risiko yang lebih mapan untuk cedera hati yang disebabkan oleh obat masih belum didefinisikan dengan baik, dan masih terdapat tingkat kesulitan yang cukup besar dalam mengevaluasi faktor risiko penyakit hati yang disebabkan oleh obat. Kerentanan genetik terhadap penyakit hati yang disebabkan oleh obat Faktor genetik dan keturunan keluarga merupakan faktor risiko yang menghadapi tantangan terbesar dalam bidang penelitian cedera hati yang disebabkan oleh obat, dengan tujuan akhir untuk memandu penggunaan obat pada sebagian besar pasien yang tidak berisiko mengalami cedera hati dan mendeteksi minoritas pasien yang berisiko mengalami cedera hati. Yang paling menjanjikan adalah pengembangan farmakogenomik dan metabolomik. Salah satu kriteria untuk menentukan apakah ada kecenderungan genetik terhadap suatu penyakit adalah dengan membandingkan kejadian varian genetik tertentu pada kelompok kasus dan kontrol. Saat ini, metode untuk mendeteksi polimorfisme genetik dalam studi asosiasi genetik cedera hati akibat obat (DILI) dapat dilakukan, dan kuncinya adalah memiliki jumlah kasus DILI yang didiagnosis secara definitif dan kontrol yang cocok. Ada juga keterbatasan dalam studi genetik DILI saat ini. Pada sebagian besar uji coba obat, penghentian terapi biasanya diperlukan ketika kadar ALT serum ditemukan 3 hingga 5 kali di atas batas atas normal (ULN). Namun, ini tidak berarti bahwa subjek ini akan mengembangkan DILI yang parah jika mereka terus diobati dengan obat tersebut, dan dalam beberapa kasus, pembalikan tingkat ALT bahkan dapat terjadi dengan pengobatan lanjutan dengan obat tersebut, suatu proses yang dikenal sebagai “adaptasi”. Sebagai contoh, hingga 15 persen pasien yang diobati dengan isoniazid mengalami tingkat ALT melebihi tiga kali ULN, dan sebagian besar pasien ini terus diobati dengan isoniazid, dengan kurang dari 1 persen yang dipaksa untuk menghentikan obat tersebut karena perkembangan gejala hepatitis. Tidak perlu dikatakan lagi bahwa terjadinya gagal hati adalah kriteria yang jelas untuk mengidentifikasi DILI progresif (cedera hati progresif akibat obat). Namun, beberapa uji coba gagal mengamatinya karena sampel pasien terlalu kecil, dan bahkan dalam uji klinis dengan jumlah sampel yang relatif besar, terapi obat sering dihentikan sebelum penyakit kuning berkembang pada individu-individu ini. Dengan demikian, nilai penggunaan studi uji klinis prospektif tampak terbatas. Saat ini, diagnosis DILI umumnya dibuat dengan pengecualian, sehingga sulit untuk mendapatkan diagnosis definitif, dan dengan demikian diagnosis definitif DILI juga merupakan kesulitan yang melekat pada studi kehidupan nyata. Terdapat ketidakpastian klinis mengenai klasifikasi DILI, yang dapat mengurangi kredibilitas temuan asosiasi genetik. Selain itu, untuk DILI hepatoseluler dan kolestatik, mekanisme cedera hati berbeda, yang juga akan berdampak pada studi asosiasi genetik DILI. Bahkan jika diagnosis definitif dapat dibuat, menentukan obat mana yang merupakan penyebab asli DILI bisa jadi sulit, seperti menggunakan sediaan yang diracik, atau menggunakan sediaan yang dijual bebas dan herbal, dan sulit untuk mengidentifikasi obat utama yang menyebabkan DILI, dan kredibilitas penelitian akan semakin dirusak jika obat lain secara keliru dianggap sebagai obat penyebab DILI. Sebagian besar studi genetik DILI didasarkan pada hipotesis “metabolit aktif”. Secara umum diterima bahwa sebagian besar DILI terkait dengan akumulasi metabolit aktif obat induk dalam hepatosit, dan ketika akumulasi melebihi “ambang batas” kritis, serangkaian peristiwa yang mengarah ke apoptosis dipicu (lihat gambar). tanda-tanda genetik enzim. Gbr. Metabolit aktif dapat memicu stres hepatosit. Cacat pada aktivitas enzim obat atau fungsi transporter, yang mengakibatkan shunting obat ke jalur bioaktivasi, meningkatkan kerentanan terhadap DILI. NAT: N-asetiltransferase; UGT: nukleosida difosfat glukuronosiltransferase urin; HLA: antigen leukosit manusia; IL: interleukin; CYP: sitokrom P450 Ukuran sampel yang relatif besar sangat penting dalam studi asosiasi genetik DILI. Polimorfisme nukleotida tunggal (SNP) dikatakan terjadi ketika frekuensi fenotipe yang ditentukan oleh sepasang alel lebih besar dari 1% pada populasi dengan penyakit ini dan pada jumlah kumulatif penderita penyakit ini, sedangkan biasanya jumlah pasien dengan DILI idiosinkratik tidak terlalu tinggi, dan oleh karena itu, kerentanan genetik terhadap DILI tidak hanya disebabkan oleh polimorfisme gen tunggal. Hanya sebagian kecil pasien dengan DILI progresif yang memiliki kerentanan yang terkait dengan SNP. Faktor non-genetik mungkin juga penting dalam beberapa kasus. Ada dua kemungkinan kerentanan genetik terhadap DILI, yang pertama adalah varian gen tunggal, yang memiliki insiden kurang dari 1% dalam populasi, dan yang kedua adalah polimorfisme gen ganda, di mana individu yang sangat rentan dapat disebabkan oleh perubahan fungsi pada beberapa gen yang berbeda dengan polimorfisme. Sebagai contoh, pada pasien dengan DILI yang disebabkan oleh troglitazone yang telah dihapus dari daftar insulin sensitiser, varian alelik 46% dari enzim pemetabolisme fase I CYP2C19 * 2 dilaporkan, dan kemudian ditemukan bahwa pasien-pasien ini juga memiliki polimorfisme genetik pada enzim pemetabolisme fase II glutation S-transferase (GST), dan cacat pada gen GSTT1 dan GSTM1 sangat terkait dengan peningkatan ALT dan aspartat aminotransferase (AST) ( generasi kuinon epoksida perantara aktif). Dua penelitian independen telah menunjukkan korelasi antara genotipe HLA tipe II dan kerentanan terhadap kerusakan hati akibat amoksisilin/klavulanat. Kedua penelitian tersebut menemukan hubungan dengan alel HLADRB1*1501. Polimorfisme pada protein transporter obat juga harus diperhatikan. Beberapa obat dan metabolitnya masuk dan keluar dari hepatosit melalui transporter tertentu. Transporter sinusoidal yang khas termasuk transporter anion organik (OAT) dan keluarga polipeptida pengangkut anion organik (OATP); transporter yang dialihkan ke empedu termasuk transporter multiresistance-associated protein 2 (MRP2), protein karsinoma antimammary dan glikoprotein resisten multi-obat 1 (MDR-1), dan pompa efusi garam empedu (BSEP). Beberapa polimorfisme dalam protein transporter obat telah diidentifikasi. Faktor genetik memengaruhi kemampuan untuk menghasilkan respons imun terhadap antigen baru. gen HLA merupakan kelompok gen yang sangat polimorfik dan telah banyak penelitian yang mencoba menerapkan metode DNA untuk pengetikan HLA. Dalam studi kerentanan genetik terhadap DILI, teknik untuk mendeteksi polimorfisme gen adalah wajib, dan masalah yang paling bermasalah adalah skrining sejumlah pasien yang rentan dan kontrol yang cocok. Studi Drug-Induced Liver Disease Network (DILIN) telah memungkinkan berbagai bidang disiplin ilmu untuk memperoleh data klinis dan eksperimental yang terperinci mengenai kasus-kasus melalui argumen kausalitas yang ketat, sambil menyediakan DNA genetik, serum, dan limfosit yang diawetkan dari pasien dalam sebuah registri untuk diawetkan secara terawasi untuk jangka waktu 20 tahun. Pembentukan DILIN juga telah memungkinkan sejumlah studi tambahan termasuk, dengan penentuan genotipe, analisis silsilah keluarga, dan penentuan fenotipe . Pemilihan laboratorium independen untuk genotipe semua subjek dan akhirnya pengurutan gen memfasilitasi kontrol kualitas dan memastikan konsistensi internal percobaan dan integritas sampel DNA dan profil donor. Prinsip pengobatan penyakit hati yang diinduksi obat Prinsip utama pengobatan adalah penghentian segera obat yang bersangkutan dan obat yang dicurigai, terapi suportif dan pemantauan untuk mencegah perkembangan gagal hati. Sebagian besar kasus penyakit hati ringan akibat obat akan pulih dalam waktu singkat. Bagi mereka yang mengalami kerusakan fungsi hati yang serius atau gagal hati, mereka harus diobati secara aktif sesuai dengan gagal hati. N-asetilsistein dapat digunakan sebagai detoksifikasi non-spesifik, glukokortikoid dapat digunakan dengan hati-hati pada kolestasis spesifik alergi dan intrahepatik, asam ursodeoksikolat dapat digunakan pada kolestasis, dan antioksidan serta pelindung membran seperti polienofosfatidilkolin dapat digunakan pada kasus-kasus spesifik metabolisme. Transplantasi hati harus dipertimbangkan jika terjadi ensefalopati hepatik dan gangguan koagulasi.