Ke mana penderita diabetes pergi ketika ginjalnya sudah sakit dan menurunkan tekanan darah bukanlah suatu pilihan?
Pedoman Tiongkok untuk Pencegahan dan Pengobatan Diabetes Tipe 2 (Edisi 2013) menyatakan bahwa “pemilihan obat antihipertensi harus mempertimbangkan faktor-faktor seperti kemanjuran, efek perlindungan kardio-ginjal, keamanan dan kepatuhan, serta dampaknya pada metabolisme.”
Pasien dengan nefropati diabetik mungkin mengalami peningkatan farmakokinetik obat antihipertensi karena fungsi ginjal yang berubah dan oleh karena itu memerlukan pertimbangan lebih dalam pemilihan obat dan penyesuaian dosis.
Penghambat enzim pengubah angiotensin (ACEI)
Tindakan farmakologis utama ACEI adalah menghambat enzim pengubah angiotensin dalam plasma dan jaringan, mengurangi produksi angiotensin II, mengurangi vasokonstriksi dan sekresi aldosteron. Fungsi ginjal dan kalium darah pasien perlu dipantau selama pemberian dan harus digunakan dengan hati-hati atau dikontraindikasikan pada pasien dengan stenosis arteri ginjal bersamaan. Ada laporan tentang kemungkinan efek samping janin pada awal kehamilan (cedera ginjal akut, efek toksik paru, malformasi kardiovaskular bawaan, malformasi sistem saraf pusat, malformasi ginjal, hipoplasia kranial, dll.). Perindopril tidak memiliki efek metabolik yang merugikan pada pasien diabetes dan hiporenal tetapi dibersihkan pada dialisis. Dosis harus disesuaikan sesuai dengan perubahan laju filtrasi glomerulus pada pasien dengan gangguan ginjal sedang hingga berat, dengan dosis awal 2 mg / hari dan dosis maksimum tidak melebihi 8 mg / hari. Pada pasien dialisis, pembersihan perindopril sama dengan pada pasien dengan fungsi ginjal normal. Kaptopril harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan fungsi ginjal yang sangat dekompensasi. Farmakokinetik dan bioavailabilitas benazepril tidak terpengaruh pada insufisiensi ginjal ringan sampai sedang dan pengurangan dosis diperlukan pada pasien dengan insufisiensi ginjal berat. Dialisis tidak berpengaruh pada konsentrasi benazepril dan tidak ada suplementasi yang diperlukan setelah dialisis. Ramipril memerlukan pengurangan dosis pada pasien dengan insufisiensi ginjal sedang dan tidak boleh digunakan dalam membran poliakrilonitril atau natrium metallyl sulfida fluks tinggi atau hemodialisis. Fosinopril harus dikurangi atau dihentikan pada pasien dengan insufisiensi ginjal. Ini tidak dibersihkan pada dialisis tetapi lebih mungkin menyebabkan reaksi seperti anafilaksis selama hemodialisis dengan membran dialisis fluks tinggi. Lenopril memiliki waktu paruh 40 jam atau lebih pada pasien dengan insufisiensi ginjal yang parah dan dapat terakumulasi dalam tubuh; prodrug yang terakumulasi dapat dihilangkan pada dialisis.
Antagonis reseptor angiotensin II (ARB)
ARB menurunkan tekanan darah dengan cara ganda, satu dengan memblokir angiotensin II (Ang II) dan angiotensin II
tipe 1 reseptor (AT1R) mengikat, sehingga secara langsung atau tidak langsung menghambat vasokonstriksi, mengurangi vasopresin dan pelepasan aldosteron, dan mengurangi reabsorpsi air dan natrium ginjal; yang kedua adalah untuk menginduksi Ang II untuk mengikat AT2R, menyebabkan vasodilatasi, menghambat diferensiasi dan pertumbuhan sel, dan menghambat reabsorpsi natrium dan air dan aktivitas saraf simpatik. Tidak ada penyesuaian dosis yang diperlukan untuk losartan pada pasien dengan insufisiensi ginjal dan tidak ada penyesuaian dosis yang diperlukan untuk valsartan pada sebagian besar pasien dengan hiperalgesia, tetapi pengalaman pemberian dosis pada pasien dengan insufisiensi ginjal berat tidak memadai dan harus digunakan dengan hati-hati. Telmisartan dan candesartan tidak memerlukan penyesuaian dosis pada pasien dengan insufisiensi ginjal ringan sampai sedang dan dikontraindikasikan pada pasien dengan insufisiensi ginjal berat. Irbesartan mungkin memerlukan penyesuaian dosis pada pasien dengan insufisiensi ginjal dan hemodialisis.
Antagonis kalsium (CCB)
Antagonis kalsium non-dihidropiridin diltiazem dan verapamil mengurangi proteinuria; antagonis kalsium dihidropiridin mempertahankan dan meningkatkan aliran darah ginjal dan memperbaiki Ccr dan GFR; dapat menghambat efek endotelin pada ginjal serta mencegah hipertrofi ginjal. International Baysin Intervention Against Hypertension Study (INSIGHT) menunjukkan bahwa sistem pelepasan terkendali gastrointestinal nifedipine secara signifikan meningkatkan laju filtrasi glomerulus dan fungsi ginjal yang terlindungi dibandingkan dengan diuretik. Secara umum diterima bahwa mekanisme CCB memperlambat perkembangan fungsi ginjal pada pasien hipertensi terutama melalui penurunan tekanan darah yang mengurangi konduksi tekanan intra-glomerular oleh sirkulasi tubuh, sehingga meningkatkan hiperfiltrasi intra-glomerular dan keadaan hiperperfusi. Penghambat saluran kalsium kerja panjang tidak memerlukan pengurangan dosis dengan adanya gangguan fungsi ginjal dan secara khusus diindikasikan pada pasien dengan penyakit arteri koroner gabungan, stenosis arteri ginjal, insufisiensi ginjal yang parah, dan di mana penggunaan ACEI atau ARB dikontraindikasikan.
CCB adalah salah satu pilihan yang paling umum digunakan untuk pengobatan CKD yang dikombinasikan dengan hipertensi, tetapi jika protein urin terus meningkat, obat ACEI atau ARB tambahan diperlukan untuk melindungi fungsi ginjal. Beberapa studi klinis telah menunjukkan bahwa dihydropyridine CCB amlodipine dikombinasikan dengan benazepril lebih unggul daripada kombinasi benazepril dan diuretik thiazide dalam mengurangi kejadian kardiovaskular dan menunda perkembangan nefropati pada pasien diabetes, dan bahwa CCB non-dihydropyridine secara signifikan lebih baik daripada ACEI dan beta-blocker dalam mengurangi kadar protein urin dan menunda perkembangan nefropati pada nefropati diabetik, terlepas dari kontrol tekanan darah.
Diuretik
Studi klinis GUARD menunjukkan bahwa kombinasi ACEI dan hidroklorotiazid lebih unggul daripada kombinasi ACEI dan CCB dalam mengurangi kadar protein urin pada pasien dengan nefropati diabetik yang dikombinasikan dengan hipertensi. Hasil studi klinis ACCOMPLISH tentang penggunaan terapi kombinasi untuk pencegahan kejadian kardiovaskular pada pasien dengan hipertensi sistolik menunjukkan bahwa kombinasi ACEI dan hydrochlorothiazide kurang efektif dibandingkan kombinasi ACEI dan CCB dalam memperlambat penurunan laju filtrasi glomerulus pada pasien dengan risiko tinggi hipertensi diabetes. Meskipun masih kontroversial apakah thiazide atau tab diuretik lebih baik daripada CCB sebagai kombinasi, sebagian besar pasien dengan nefropati diabetik yang dikombinasikan dengan hipertensi, terutama mereka yang memiliki tekanan darah di atas 130/80 mmHg, memerlukan lebih dari satu obat untuk mengontrol tekanan darah mereka, sehingga thiazide atau tab diuretik direkomendasikan sebagai kombinasi pilihan.
Hidroklorotiazid meningkatkan ekskresi kalium dan natrium dan dapat menyebabkan sekresi refleks renin dan aldosteron ketika menyebabkan hiponatremia. Ini kurang efektif pada pasien dengan anuria atau gangguan ginjal, dan dosis tinggi dapat menyebabkan akumulasi obat dan meningkatkan toksisitas, sehingga harus digunakan dengan hati-hati pada kelompok pasien ini dan harus dimulai dengan dosis rendah 25mg setiap hari.
Beta-blocker
Meskipun ACEI lebih efektif daripada beta-blocker dalam mengurangi proteinuria pada pasien diabetes, kedua obat tersebut dapat memperlambat penurunan fungsi ginjal pada pasien. Kelompok pertama adalah beta-blocker non-selektif, obat perwakilan utama adalah propranolol, yang sekarang kurang umum digunakan. Kelompok kedua terutama bekerja pada reseptor β1 dan diwakili oleh metoprolol dan bisoprolol. Metoprolol terutama dimetabolisme oleh hati dan 5% diekskresikan oleh ginjal sebagai prototipe, dan tidak diperlukan penyesuaian dosis untuk gangguan ginjal. Bisoprolol 50% dimetabolisme oleh hati menjadi metabolit tidak aktif dan kemudian diekskresikan dari ginjal, 50% sisanya diekskresikan dari ginjal sebagai prodrug.
Dosis harian tidak melebihi 10mg bila GFR <20 ml/menit-1・1,73m-2 dan kurang berpengalaman pada pasien dialisis ginjal. Kategori ketiga terutama bekerja pada reseptor β dan α1 dan diwakili oleh carvedilol dan labetalol. 55% - 60% dari prodrug dan metabolit labetalol diekskresikan dalam urin dan tidak mudah dihilangkan dengan hemodialisis atau dialisis peritoneal, dan harus digunakan dengan hati-hati pada insufisiensi ginjal. Agen penghambat sistem renin-angiotensin (RAS) lainnya Obat ACEI atau ARB dapat menurunkan kadar aldosteron plasma, tetapi beberapa penelitian telah menemukan bahwa 40% pasien yang menggunakan obat ini tidak menurunkan kadar aldosteron plasma mereka, tetapi meningkatkannya ke tingkat pra-perawatan mereka, sebuah fenomena yang dikenal sebagai "aldosterone escape", yang mungkin terkait dengan perkembangan penyakit ginjal. Mekanisme pastinya belum jelas. Studi klinis jangka pendek awal telah menunjukkan manfaat ACEI/ARB dalam kombinasi dengan antagonis reseptor aldosteron (MRA) dalam mengurangi kadar albumin urin pada pasien dengan nefropati diabetik tipe 1, tetapi studi klinis lebih lanjut diperlukan untuk mengkonfirmasi hal ini. Kadar albumin urin secara signifikan lebih rendah pada kelompok lenopril yang dikombinasikan dengan spironolakton dibandingkan dengan pasien dalam kelompok lenopril + plasebo. Karena spironolakton dapat meningkatkan risiko peningkatan kalium darah, pemantauan kalium darah diperlukan pada saat aplikasi. Penghambatan aktivitas renin pada pasien dengan nefropati diabetik secara signifikan mengurangi tekanan darah dan tingkat proteinuria. protein urin lebih rendah pada pasien diabetes tipe 2 dengan aliskiren inhibitor renin dalam kombinasi dengan cloxacin dibandingkan dengan cloxacin saja. Namun demikian, uji klinis aliskiren baru-baru ini pada pasien diabetes tipe 2 dihentikan karena efek samping serius yang terkait dengan kombinasi aliskiren dengan ACEI/ARB, termasuk gagal ginjal, hiperkalemia dan hipotensi. Oleh karena itu, FDA tetap melarang aliskiren pada pasien diabetes yang sudah menggunakan ACEI/ARB. Administrasi bersama Pasien dengan nefropati diabetik dapat diobati dengan kombinasi obat antihipertensi lainnya selain ACEI/ARB bila tekanan darah tidak terkontrol dengan baik. Hasil dari beberapa studi klinis kecil awal menunjukkan bahwa ACEI yang dikombinasikan dengan ARB dapat ditoleransi dengan baik dan efektif pada pasien dengan nefropati diabetik, yang menghasilkan penurunan yang signifikan dalam kadar protein urin dan penurunan tekanan darah diastolik yang efektif pada pasien diabetes. Namun, penelitian yang lebih baru menunjukkan bahwa kemanjuran kombinasi ACEI dan ARB tidak lebih unggul dari monoterapi, dan tidak ada perbedaan yang signifikan dalam kadar kreatinin serum, kejadian ESRD dan mortalitas pada pasien diabetes setelah menggabungkan ARB dan ACEI. Oleh karena itu, kombinasi ACEI dan ARB tidak dianjurkan, dan jika ACEI dan ARB sudah digunakan dalam kombinasi, kalium darah dan fungsi ginjal perlu diuji dan ditindaklanjuti.