Kanker hati primer adalah tumor ganas yang umum dengan insiden tahunan lebih dari 600.000 di seluruh dunia. Kanker ini menyumbang sekitar 50% dari kejadian global dan merupakan kematian terkait tumor paling umum kedua setelah kanker paru-paru, yang merupakan ancaman serius bagi kesehatan populasi kita. Dalam beberapa tahun terakhir, berkat pemeriksaan AFP dan ultrasonografi pada kelompok berisiko tinggi, semakin banyak kanker hati kecil (tumor berdiameter ≤5,0 cm) yang terdeteksi. Dengan kemajuan dalam pengobatan, pengobatan karsinoma hepatoseluler kecil telah berevolusi dari “reseksi bedah tunggal” menjadi “tiga serangkai reseksi bedah, transplantasi hati, dan terapi ablasi lokal, dengan gabungan pengobatan multidisiplin”. Namun demikian, penelitian telah menunjukkan bahwa tingkat kelangsungan hidup 5 tahun karsinoma hepatoseluler kecil belum meningkat secara signifikan dalam 40 tahun terakhir. Oleh karena itu, masih banyak perdebatan tentang bagaimana memilih pengobatan yang masuk akal dan tepat untuk karsinoma hepatoseluler kecil dalam praktik klinis, dan lebih banyak studi klinis dan eksplorasi diperlukan untuk memberikan dasar untuk pemilihan. Sekarang, kami ingin mendiskusikan pandangan kami tentang masalah ini hanya sebagai referensi.
1. Metode pengobatan radikal
1. 1. Reseksi bedah
Reseksi bedah masih merupakan pilihan pertama pengobatan untuk karsinoma hepatoseluler kecil dan merupakan cara penting bagi pasien untuk mencapai kelangsungan hidup jangka panjang. Tingkat kelangsungan hidup 5 tahun dari 1.068 kasus karsinoma hepatoseluler kecil setelah reseksi bedah di Institut Kanker Hati Universitas Fudan adalah 62,7%, dan tingkat kelangsungan hidup 10 tahun adalah 46,3%. Saat ini, dianggap bahwa indikasi terbaik untuk reseksi hati karsinoma hepatoseluler kecil adalah fungsi hati Child-Pugh grade A, tidak disertai dengan hipertensi portal yang parah dan fungsi cadangan hati yang baik; karsinoma hepatoseluler kecil dengan fungsi hati Child-Pugh grade B adalah pilihan, tetapi persiapan pra operasi yang memadai diperlukan untuk meningkatkan fungsi hati sebanyak mungkin untuk mencapai Child-Pugh grade A; Fungsi hati Child-Pugh grade C adalah kontraindikasi untuk reseksi hati. merupakan kontraindikasi untuk reseksi hati. Secara teoritis, hepatektomi anatomis dapat mengangkat tumor dan penyebaran mikrometastasis intrahepatik dan mengurangi kekambuhan pascaoperasi, serta mengurangi kemungkinan pelepasan sel kanker dan penyebaran intrahepatik dan metastasis jauh akibat kompresi intraoperatif tumor. Dibandingkan dengan hepatektomi anatomis, hasil jangka panjang, kelangsungan hidup jangka panjang, dan tingkat kelangsungan hidup bebas tumor dari hepatektomi non-anatomis masih lebih rendah dibandingkan dengan hepatektomi anatomis, meskipun tidak ada perbedaan yang signifikan secara statistik dalam kemanjuran dan tingkat kematian baru-baru ini. Karena sekitar 85% pasien kanker hati di Tiongkok memiliki sirosis pasca-hepatitis, evaluasi komprehensif harus dilakukan pra-operasi berdasarkan ukuran tumor, lokasi, cadangan fungsi hati, dan kondisi umum pasien untuk memutuskan apakah akan memilih hepatektomi anatomi. Untuk pasien dengan cadangan hati yang baik, reseksi anatomis harus lebih disukai; untuk pasien dengan cadangan hati yang buruk, reseksi lokal non-anatomis harus dilakukan untuk menghindari kegagalan hati pasca operasi.
Reseksi bedah karsinoma hepatoseluler kecil juga mencakup konsep “reseksi setelah pengurangan karsinoma hepatoseluler yang tidak dapat dioperasi”. Dalam kasus karsinoma hepatoseluler besar yang tidak dapat dioperasi, karsinoma hepatoseluler dapat dikurangi dari besar menjadi kecil dan tidak dapat dioperasi menjadi dapat dioperasi kembali melalui ligasi arteri hepatika, intervensi, dan cryotherapy. Penelitian telah menunjukkan bahwa karsinoma hepatoseluler kecil, terlepas dari rute akuisisi, memiliki prognosis yang lebih baik jika dapat direseksi melalui pembedahan.
Sejak tahun 1991, ketika laparoskopi hepatektomi pertama kali dilaporkan, aplikasinya secara bertahap telah berkembang. Dibandingkan dengan pembedahan terbuka tradisional, pembedahan laparoskopi memiliki keuntungan trauma yang lebih sedikit, rasa sakit yang lebih sedikit, pemulihan yang lebih cepat dan sayatan yang lebih kosmetik. Kunci untuk reseksi hati laparoskopi adalah pemilihan indikasi yang ketat, dengan mengingat “minimal invasif dan aman”. Lokasi tumor dan hubungan anatomisnya dengan pembuluh darah penting dan sistem saluran empedu hati lebih penting daripada diameter tumor, dan karsinoma hepatoseluler kecil yang terletak di daerah perifer hati merupakan indikasi yang baik untuk reseksi hati laparoskopi. Secara umum, laparoskopi hepatektomi masih dalam tahap awal dan tidak dapat sepenuhnya menggantikan operasi terbuka tradisional. Alasan utamanya adalah bahwa hati kaya akan aliran darah dan ada kesulitan dalam mengendalikan perdarahan di bawah laparoskopi, dan ada kekhawatiran tentang emboli udara begitu vena hepatik utama robek selama operasi; kedua, operator tidak dapat menyentuh hati secara langsung selama operasi laparoskopi, dan sulit untuk memperkirakan margin sayatan hati secara akurat, dan ada kekhawatiran tentang apakah persyaratan penyembuhan radikal dapat dicapai.
1.2. Transplantasi hati
Transplantasi hati adalah indikasi terbaik untuk pasien dengan kanker hati kecil yang memiliki sirosis parah atau gagal hati yang parah. Transplantasi hati untuk karsinoma hepatoseluler kecil memiliki tingkat kelangsungan hidup 5 tahun yang lebih tinggi atau serupa daripada hepatektomi radikal, tetapi transplantasi hati lebih unggul daripada hepatektomi dalam hal kelangsungan hidup bebas tumor dan kualitas hidup. Dibandingkan dengan reseksi bedah, transplantasi hati tidak hanya menghilangkan tumor, tetapi juga hati sklerotik, sehingga menghilangkan lahan untuk pertumbuhan tumor dan memecahkan masalah asal kanker hati yang multisentris. Pada tahun 1996, Mazzaferro mengusulkan bahwa karsinoma hepatoseluler kecil dengan tumor tunggal berdiameter ≤5cm atau tidak lebih dari tiga tumor, dengan diameter tumor maksimum ≤3cm, dengan sirosis berat, tidak ada invasi vaskular dan tidak ada metastasis ekstra-hepatik, adalah kandidat terbaik untuk transplantasi hati. Pilihan terbaik untuk transplantasi hati adalah “Kriteria Milan” yang terkenal. Mengingat situasi spesifik Tiongkok, para sarjana di Tiongkok telah dengan hati-hati memperluas indikasi Kriteria Milan, dan “Kriteria Fudan”, “Kriteria Hangzhou” dan “Kriteria Chengdu” semuanya telah diperkenalkan untuk memberi manfaat bagi pasien kanker hati sampai batas tertentu. Pengenalan “Standar Fudan”, “Standar Hangzhou”, dan “Standar Chengdu” semuanya telah menguntungkan pasien kanker hati sampai batas tertentu. Munculnya transplantasi hati hidup telah mengurangi kekurangan donor hati dan memungkinkan beberapa pasien kanker hati untuk mendapatkan donor hati pada waktu yang tepat, yang sangat penting untuk transplantasi hati untuk kanker hati kecil. Analisis keputusan kanker hati kecil juga menunjukkan bahwa transplantasi hati dapat secara signifikan meningkatkan tingkat kelangsungan hidup selama masa tunggu organ tidak melebihi 6-10 bulan. Penggunaan ablasi frekuensi radio atau kemoterapi emboli arteri hepatik (TACE) untuk karsinoma hepatoseluler kecil selama masa tunggu donor dapat menghambat perkembangan tumor dan memberikan kesempatan untuk transplantasi hati berikutnya.
1.3, Ablasi frekuensi radio (RFA) versus ablasi gelombang mikro (MWA)
Sejak Rossi pertama kali menggunakan ablasi frekuensi radio (RFA) untuk mengobati kanker hati pada tahun 1993, penggunaan RFA secara bertahap semakin populer. Saat ini, RFA dianggap sebagai salah satu pengobatan radikal untuk karsinoma hepatoseluler kecil setelah reseksi bedah dan transplantasi hati. Dalam studi klinis prospektif multisenter yang dilakukan oleh Livraghi et al, tingkat kelangsungan hidup 5 tahun dari karsinoma hepatoseluler kecil yang dapat direseksi yang diobati dengan RFA adalah 68,5%, yang lebih tinggi daripada reseksi bedah. Sebuah studi klinis prospektif multisenter oleh Livraghi dkk. menunjukkan bahwa tingkat kelangsungan hidup 5 tahun RFA untuk karsinoma hepatoseluler kecil yang dapat direseksi adalah 68,5%, yang serupa dengan reseksi bedah. Oleh karena itu, RFA dianggap sebagai alternatif reseksi bedah untuk karsinoma hepatoseluler kecil berdiameter ≤2,0 cm. Hasil RCT yang dilaporkan oleh Chen Minshan dkk. di Cina juga menunjukkan bahwa tidak ada perbedaan yang signifikan dalam tingkat kelangsungan hidup 3 tahun antara kelompok reseksi bedah dan kelompok RFA. Dibandingkan dengan reseksi bedah, RFA memiliki keuntungan sebagai berikut: (1) kurang invasif dan kurang reaktif, dan lama rawat inap di rumah sakit, tingkat komplikasi, dan tingkat kematian secara signifikan lebih rendah daripada reseksi bedah; (2) aman, dan tingkat komplikasi setelah perawatan RFA pada 2320 pasien adalah 2,2% dan hanya 4,7% di luar negeri; (3) dapat diulang beberapa kali, dan memiliki keuntungan untuk karsinoma hepatoseluler kecil multipel dan berulang. (3) dapat diobati berulang kali dan memiliki keuntungan untuk karsinoma hepatoseluler kecil yang multipel dan berulang.
Namun, Hasegawa dkk. melaporkan bahwa 2.857 kasus karsinoma hepatoseluler kecil diobati dengan reseksi bedah dan 3.022 kasus dengan RFA, dan hasilnya menunjukkan bahwa kedua kelompok memiliki tingkat kelangsungan hidup 2 tahun yang serupa, tetapi tingkat kekambuhan secara signifikan lebih rendah pada kelompok reseksi bedah daripada pada kelompok RFA. Dalam RCT domestik yang membandingkan reseksi bedah dengan RFA untuk karsinoma hepatoseluler kecil, tidak ada perbedaan yang signifikan secara statistik dalam tingkat kelangsungan hidup 3 tahun antara kedua kelompok, tetapi tingkat kelangsungan hidup bebas tumor 3 tahun lebih tinggi pada kelompok reseksi bedah daripada kelompok RFA, dan tingkat kekambuhan lokal lebih rendah daripada kelompok RFA. Temuan ini juga dikonfirmasi dalam Meta-analisis terkait. Hal ini mungkin disebabkan oleh fakta bahwa RFA terutama mengobati lesi yang terlihat pada pencitraan, menghasilkan lesi mikroskopis residual atau fokus satelit yang terabaikan, sedangkan reseksi bedah dapat sepenuhnya menghilangkan lesi tumor sekaligus menghilangkan fokus kanker mikroskopis yang bermetastasis di sepanjang cabang portal tumor. Pada saat yang sama, RFA menderita ablasi yang tidak lengkap, tingkat kekambuhan lokal yang tinggi, dan penilaian pencitraan pasca operasi yang tidak akurat.
MWA adalah teknik ablasi termal lainnya. Baik analisis retrospektif maupun studi RCT telah menunjukkan bahwa tidak ada perbedaan yang signifikan antara MWA dan RFA dalam hal efikasi lokal, tingkat komplikasi dan tingkat kelangsungan hidup jangka panjang dalam pengobatan karsinoma hepatoseluler kecil.
Dalam praktik klinis, pilihan antara reseksi bedah atau RFA atau MWA harus didasarkan pada fungsi dan konstitusi hati pasien, ukuran, jumlah dan lokasi tumor, dll. Khususnya, untuk karsinoma hepatoseluler kecil di daerah tengah hati kanan dengan diameter tumor ≤3cm, RFA atau MWA dapat menjadi alternatif reseksi bedah. RFA atau MWA perkutan adalah rute invasif paling minimal, tetapi untuk karsinoma hepatoseluler kecil dengan cadangan hati yang buruk dan tumor yang terletak di permukaan hati, RFA atau MWA dapat dilakukan secara laparoskopi, dan hanya beberapa karsinoma hepatoseluler kecil di lokasi khusus yang memerlukan RFA atau MWA terbuka.
2. Metode pengobatan lokal paliatif
2.1. Injeksi alkohol anhidrat intratumoural (PEI)
PEI adalah teknik ablasi lokal pertama yang digunakan. Penelitian telah menunjukkan bahwa tingkat kelangsungan hidup 1 tahun, 2 tahun dan 3 tahun PEI untuk karsinoma hepatoseluler kecil masing-masing adalah 98,10%, 82,04% dan 53,00%, yang mendekati efek reseksi bedah, PEI memiliki keuntungan dari komplikasi yang lebih sedikit, operasi sederhana dan biaya rendah dalam mengobati karsinoma hepatoseluler kecil. Baru-baru ini, untuk mengatasi kekurangan PEI tradisional, yang menyulitkan penyebaran alkohol secara merata di tumor dan membutuhkan perawatan berulang, “jarum injeksi alkohol multi-kutub” yang dimodifikasi berisi sub-jarum yang dapat ditarik, yang dapat mencapai diameter 5cm ketika sub-jarum dibuka sepenuhnya, memfasilitasi pemerataan distribusi alkohol di tumor. Rumah Sakit Pertama Universitas Sun Yat-sen telah mampu mencapai tingkat ablasi lengkap 95% dari karsinoma hepatoseluler kecil dengan teknik ini. Metode ini sangat cocok untuk pasien dengan karsinoma hepatoseluler kecil yang menolak untuk mengadopsi cara pengobatan radikal karena alasan keuangan.
2.2. Kemoembolisasi arteri transkateter (TACE)
TACE adalah pilihan untuk pasien dengan karsinoma hepatoseluler kecil yang tidak dapat menerima reseksi bedah dan banyak digunakan dalam praktik klinis. Namun, penelitian RCT telah menunjukkan bahwa TACE konvensional tidak memperpanjang kelangsungan hidup pasien, mungkin karena kemanjurannya dibatasi oleh suplai darah arteri tumor, sehingga sulit untuk membunuh sel kanker sepenuhnya. Metode “kanulasi super selektif dan embolisasi segmental” dapat mengisi lesi tumor dengan minyak yodium, sepenuhnya memblokir suplai darah ke arteri hepatik, dan juga memungkinkan minyak yodium untuk menembus ke cabang-cabang kecil vena portal di sekitar tumor, memblokir suplai darah ke vena portal di sekitar tumor, mencapai tujuan embolisasi ganda arteri hepatik dan vena portal; pada saat yang sama, jaringan non-tumor dapat dilindungi.
2.3. Ultrasonografi Berfokus Intensitas Tinggi (HIFU) dan Radioterapi Konformal Tiga Dimensi (3DCRT)
HIFU terutama menggunakan energi tinggi di area fokus ultrasound untuk menghasilkan efek termal dan kavitasi yang tinggi untuk menyebabkan nekrosis koagulatif jaringan tumor di area target (yaitu area perawatan). Radioterapi konformal tiga dimensi (3DCRT) menggunakan teknologi stereotaktik untuk secara tepat menemukan area target (karsinoma hepatoseluler kecil), dan jumlah serta sudut bidang diatur sesuai dengan rencana perawatan tiga dimensi. Keduanya adalah perawatan paliatif. Namun demikian, keduanya merupakan perawatan paliatif, dan ada banyak faktor objektif dan subjektif yang memengaruhi kemanjurannya.
2.4. Cryotherapy
Saat ini, teknik cryoablasi yang paling umum digunakan adalah cryoablasi tumor yang ditargetkan argon-helium, yang menggunakan pendinginan yang ditargetkan argon untuk mendinginkan jaringan kanker dengan cepat hingga di bawah -160 ℃, dan kemudian didinginkan kembali hingga 20-40 ℃ dengan penargetan helium, yang secara langsung dapat menyebabkan dehidrasi dan pecahnya sel kanker; atau menghancurkan pembuluh darah kecil tumor untuk menyebabkan iskemia dan hipoksia, yang mengakibatkan kematian sel kanker. Karena aplikasi klinisnya pada karsinoma hepatoseluler kecil jauh lebih jarang daripada RFA atau MWA, lebih banyak pengalaman yang harus dikumpulkan sebelum dapat dievaluasi secara wajar.
3. Terapi sekuensial gabungan
Salah satu prinsip pengobatan standar untuk karsinoma hepatoseluler adalah terapi kombinasi, dan penggunaan gabungan beberapa modalitas pengobatan dapat membantu meningkatkan kemanjuran.
Dalam beberapa tahun terakhir, beberapa peneliti telah menggabungkan RFA dan PEI untuk mengobati karsinoma hepatoseluler kecil. Kelompok gabungan mengungguli kelompok RFA saja dalam hal tingkat ablasi tumor lengkap, tingkat kekambuhan lokal, waktu kekambuhan dan tingkat kelangsungan hidup pasca operasi. Alasan peningkatan kemanjuran adalah: RFA memanaskan etanol anhidrat yang disuntikkan, meningkatkan efek terapeutiknya; PEI menyulam pembuluh darah kecil, mengurangi efek kehilangan panas yang disebabkan oleh aliran darah; dan etanol anhidrat dapat berdifusi ke lokasi RFA yang bocor dan juga ke pinggiran rentang ablasi RFA, sehingga mencapai batas keamanan yang lebih efektif.
Penggunaan RFA yang dikombinasikan dengan kemoterapi embolisasi arteri segmental juga lebih sering dilaporkan, dengan peningkatan efikasi pada kelompok kombinasi. Hal ini mungkin disebabkan oleh fakta bahwa dengan RFA saja, aliran darah yang melimpah di sekitar karsinoma hepatoseluler menghilangkan sebagian panas dan mengurangi tingkat ablasi, sedangkan dengan kemoembolisasi arteri hepatik, aliran darah berkurang, sehingga meningkatkan tingkat ablasi tumor.
TACE yang dikombinasikan dengan pengobatan PEI juga telah dilaporkan; setelah embolisasi TACE dari suplai darah arteri hepatik ke tumor, tumor sebagian nekrotik, suplai darah ke tumor jelas berkurang, parenkim dilonggarkan dan septum dihancurkan, yang memfasilitasi difusi etanol anhidrat dalam tumor dan mengurangi pembilasan dan shunting etanol anhidrat.
4.Pengobatan sistemik
Karena kanker hati adalah penyakit sistemik, pasien dengan karsinoma hepatoseluler kecil membutuhkan pengobatan antivirus tepat waktu setelah operasi sesuai dengan kondisi spesifik infeksi virus hepatitis. Selain itu, pengobatan tradisional Tiongkok dan imunoterapi biologis sangat membantu sebagai pengobatan ajuvan untuk meningkatkan kekebalan tubuh pasien, memperbaiki gejala yang terkait, meningkatkan kualitas kelangsungan hidup, dan menunda kekambuhan tumor. Adapun terapi bertarget molekuler seperti sorafenib, yang merupakan satu-satunya obat bertarget molekuler multi-target yang terbukti efektif dalam pengobatan kanker hati, indikasi utamanya adalah kanker hati stadium menengah hingga akhir. Karsinoma hepatoseluler kecil tidak sama dengan karsinoma hepatoseluler stadium awal, dan dapat dipertimbangkan untuk pasien karsinoma hepatoseluler kecil dengan infiltrasi vaskular atau trombosis intravaskular setelah operasi, tetapi diperlukan lebih banyak penelitian dan studi.
Kesimpulannya, pilihan pengobatan untuk karsinoma hepatoseluler kecil adalah proses pengambilan keputusan klinis yang ilmiah dan dialektis yang memerlukan pertimbangan komprehensif berdasarkan kondisi umum pasien dan fungsi cadangan hati, ukuran, jumlah dan lokasi tumor, kekuatan teknis unit dan keinginan pasien, untuk merumuskan rencana pengobatan individual terbaik untuk pasien.
Secara umum, untuk pasien karsinoma hepatoseluler kecil dengan fungsi hati yang baik, reseksi bedah masih merupakan pilihan pengobatan yang lebih disukai; untuk pasien dengan sirosis dan tumor yang dalam, terutama di tengah hati kanan, RFA atau MWA mungkin merupakan pilihan pengobatan yang lebih disukai karena tingginya risiko pembedahan dan sulitnya mendapatkan margin yang cukup; untuk pasien dengan sirosis parah dan gagal hati, transplantasi hati adalah pilihan pengobatan terbaik. Pada saat yang sama, kita perlu memperhatikan kombinasi ilmiah dari berbagai metode pengobatan, sehingga pengobatan kanker hati kecil dapat lebih terstandardisasi dan terstandardisasi, dengan tujuan untuk mencapai lompatan lain dalam kemanjuran kanker hati kecil. Namun, perbaikan atau terobosan nyata dalam pengobatan kanker hati kecil mungkin masih tergantung pada penelitian lebih lanjut dan klarifikasi penelitian dasar kanker hati, terutama mekanisme kekambuhan dan metastasis.