Pada bulan Juni 2013, National Institute for Health and Care Excellence (NICE) menerbitkan pedoman terbaru tentang diagnosis dan pengelolaan hepatitis B kronis pada anak-anak, remaja dan orang dewasa (Pedoman). Ini adalah pedoman NICE kelima mengenai diagnosis dan penatalaksanaan hepatitis B kronis (CHB). Pedoman atau spesifikasi terkait hepatitis B yang dikeluarkan oleh NICE hingga saat ini meliputi: Pedoman Penilaian Teknologi 96 untuk pengobatan CHB dengan adefovir dan pegylated interferon alfa-2a (PEG-IFN alfa-2a) pada tahun 2006, Pedoman Penilaian Teknologi 153 dan 154 untuk pengobatan CHB dengan tebivudine dan entecavir (ETV) pada tahun 2008, serta Pedoman Penilaian Teknologi 153 dan 154 untuk pengobatan CHB dengan tenofovir (TDF) pada tahun 2009. (TDF) untuk CHB dan Pedoman 2013, yang memperbarui TEG 96 dan menggabungkan TEG 153, 154 dan 173. Ringkasan Panduan Inggris 2013 tentang Diagnosis dan Penatalaksanaan Hepatitis B Kronis pada Anak, Remaja dan Orang Dewasa Panduan NICE edisi 2013 memberikan definisi atau rekomendasi yang jelas mengenai riwayat alamiah CHB, target pengobatan, dan strategi pengobatan Riwayat alamiah infeksi HBV dibagi menjadi empat fase: fase toleransi kekebalan, fase pembersihan kekebalan, fase kontrol kekebalan, dan fase pelepasan kekebalan. Pedoman NICE menyatakan bahwa pasien yang HBeAg-nya telah hilang kemungkinan besar memasuki fase kontrol kekebalan, di mana kadar DNA HBV serum rendah atau tidak terdeteksi, ALT normal dan risiko perkembangan fibrosis hati rendah. Namun, beberapa pasien lain mengalami peningkatan kadar DNA HBV meskipun HBeAg negatif. Hal ini disebabkan oleh jenis HBV dengan mutasi pada gen HBV yang tidak mengekspresikan HBeAg, yaitu fase pelarian kekebalan, yang dapat menyebabkan peradangan nekrosis akut dan perkembangan fibrosis. 2. Tujuan terapeutik CHB: Tujuan terapeutik CHB adalah untuk mencegah sirosis, karsinoma hepatoseluler, dan gagal hati. normalisasi ALT, penurunan skor peradangan, perbaikan atau non-eksaserbasi fibrosis hati seperti yang ditunjukkan oleh biopsi hati, penekanan kadar DNA HBV serum ke tingkat yang tidak terdeteksi, hilangnya HBeAg dan serokonversi anti-HBe, hilangnya HBsAg dan serokonversi anti-HBs, dan lain-lain, merupakan indikator alternatif untuk memantau perkembangan penyakit dan respons terhadap pengobatan. Hilangnya HBsAg dan serokonversi anti-HBs merupakan indikator alternatif untuk memantau perkembangan penyakit dan respons pengobatan. Strategi pengobatan untuk pasien dewasa dengan CHB terkompensasi: Urutan pengobatan antivirus untuk pasien dewasa dengan CHB terkompensasi: Kecuali bagi mereka yang dikontraindikasikan untuk PEG-IFNα-2a, semua pasien dewasa dengan CHB terkompensasi harus diobati dengan PEG-IFNα-2a sebagai lini pertama pengobatan. (1) Orang dewasa dengan penyakit hati terkompensasi HBeAg-positif (Gambar 1): PEG-IFN α-2a diberikan sebagai pengobatan lini pertama selama 48 minggu. Jika setelah 24 minggu pengobatan dengan PEG-IFN α-2a, kadar DNA HBV telah menurun sebesar <2log10 hbsag="">20.000 IU/ml, maka perlu dipertimbangkan untuk menghentikan pengobatan. Mereka yang tidak mendapatkan serokonversi HBeAg dengan pengobatan PEG-IFN alfa-2a atau kambuh setelah serokonversi HBeAg dapat memilih TDF sebagai pengobatan lini kedua. Pasien yang tidak dapat mentoleransi TDF atau memiliki kontraindikasi terhadap penggunaannya dapat memilih ETV sebagai pengobatan lini kedua. (2) Orang dewasa dengan penyakit hati dengan kompensasi HBeAg-negatif (Gambar 2): PEG-IFN α-2a diberikan sebagai pengobatan lini pertama selama 48 minggu. Jika setelah 24 minggu pengobatan dengan PEG-IFN α-2a, terdapat penurunan kadar DNA HBV <2log10U/ml dan/atau tidak ada penurunan kadar HBsAg, maka perlu dipertimbangkan untuk menghentikan pengobatan. Jika DNA HBV tetap terdeteksi setelah pengobatan lini pertama dengan PEG-IFN α-2a, ETV atau TDF harus digunakan sebagai pengobatan lini kedua. Penghentian analog nukleosida (asam): Pada pasien dewasa dengan CHB terkompensasi dengan HBeAg-positif, pengobatan diperlukan hingga 12 bulan setelah serokonversi HBeAg tanpa adanya sirosis, dan kemudian penghentian dapat dipertimbangkan; jika ada sirosis, pengobatan harus dilanjutkan. Untuk pasien dewasa dengan CHB kompensasi HBeAg-negatif, jika mereka tidak memiliki sirosis, mereka harus diobati hingga 12 bulan setelah DNA HBV tidak terdeteksi dan serokonversi HBsAg, maka mereka dapat dipertimbangkan untuk berhenti minum obat; jika mereka memiliki sirosis, maka mereka masih perlu melanjutkan pengobatan. 4. Strategi pengobatan untuk populasi khusus dengan CHB: (1) Pengobatan anak-anak dan dewasa muda dengan CHB pada fase kompensasi: Diskusikan pilihan pengobatan, efek samping, dan prognosis jangka panjang dengan anak-anak dan dewasa muda dan orang tua atau wali mereka sebelum memulai pengobatan. Sebelum memulai terapi, evaluasi anak-anak dan remaja untuk mengetahui risiko individu terpapar human immunodeficiency virus (HIV) dan, jika perlu, ulangi tes secara rutin untuk mengetahui adanya infeksi HIV. Terapi antivirus diberikan jika fibrosis hati yang signifikan ditunjukkan (skor METAVIR F2 atau skor Ishak 2) atau jika ALT tidak normal (30 U/L pada laki-laki dan 19 U/L pada perempuan) pada 2 tes berturut-turut (3 bulan terpisah). Regimen pengobatan antivirus sama dengan untuk orang dewasa, dan PEG-IFN α-2a dianggap sebagai pilihan pengobatan lini pertama. (2) Strategi pengobatan untuk pasien dewasa dengan CHB dekompensasi: Jangan melakukan pengobatan dengan PEG-IFN α-2a. Untuk pasien tanpa riwayat resistensi lamivudine (LMV), berikan ETV sebagai pengobatan lini pertama; untuk pasien dengan riwayat resistensi LMV, obati dengan TDF, dan untuk pasien dengan cedera ginjal, kurangi dosis TDF. (3) Terapi antivirus untuk wanita hamil atau menyusui: Keuntungan dan kerugian terapi antivirus untuk wanita hamil dan bayinya harus didiskusikan dengan mereka. Berikan TDF pada perempuan hamil dengan DNA HBV >107 U/ml pada trimester ketiga untuk mengurangi risiko penularan HBV dari ibu ke anak; uji kadar DNA HBV secara kuantitatif setelah memulai terapi TDF dan pantau ALT setiap bulan setelah kelahiran bayi untuk menentukan apakah perempuan tersebut mengalami kekambuhan hepatitis B pascapersalinan. Hentikan pengobatan TDF pada 4 – 12 minggu pascapersalinan, kecuali untuk wanita yang memenuhi kriteria untuk pengobatan jangka panjang; berikan imunisasi aktif dan pasif terhadap hepatitis B pada bayi dan tindak lanjuti seperti yang dipersyaratkan dalam Pedoman; jika bayi telah diberi imunisasi aktif dan pasif sesuai dengan Pedoman, maka bayi tersebut tidak berisiko tertular hepatitis B melalui ASI dan dapat disusui. (4) Pengobatan pasien dewasa dengan CHB yang dikombinasikan dengan hepatitis C: PEG-IFNα dan ribavirin direkomendasikan. (5) Pengobatan pasien dewasa dengan CHB yang dikombinasikan dengan hepatitis D: PEG-IFN α-2a selama 48 minggu direkomendasikan. Jika RNA HDV tidak berkurang setelah 6 hingga 12 bulan pengobatan dengan PEG-IFN α-2a, pertimbangkan untuk menghentikan pengobatan. Jika tidak, lanjutkan pengobatan dan evaluasi respons terhadap pengobatan setiap tahun sampai serokonversi HBsAg tercapai. Signifikansi klinis dari pedoman NICE yang merekomendasikan PEG-IFNα sebagai pengobatan lini pertama untuk CHB CHB adalah penyakit progresif kronis yang disebabkan oleh HBV, dan tanpa pengobatan antivirus yang tepat waktu dan efektif, penyakit ini akan berkembang secara perlahan-lahan, dengan perkiraan risiko pengembangan sirosis, gagal hati, atau karsinoma hepatoseluler sebesar 15-40%. Obat antivirus yang efektif (NA) telah digunakan di klinik untuk waktu yang lama untuk menghambat replikasi HBV, secara signifikan memperbaiki peradangan hati dan menormalkan ALT. Namun, HCC masih terjadi pada pasien yang telah menjalani pengobatan jangka panjang dengan NAs, terutama pada pasien dengan fibrosis atau sirosis yang signifikan, sehingga ada kebutuhan mendesak untuk tindakan antivirus yang efektif untuk mengurangi peradangan hati, serta untuk menunda dan mengurangi terjadinya disfungsi hati, sirosis, karsinoma hepatoseluler, dan komplikasinya, serta untuk meningkatkan kualitas hidup pasien dan memperpanjang waktu bertahan hidup mereka. Tidak seperti para ahli Eropa dan Amerika sebelumnya yang menganjurkan bahwa pengobatan lini pertama CHB harus didasarkan pada NA yang kuat dan resistansi rendah (ETV atau TDF), dengan lebih sedikit penggunaan PEG-IFNα (terutama pada CHB HBeAg-negatif), pedoman inti Eropa, yaitu pedoman NICE, untuk pertama kalinya menggunakan PEG-IFNα sebagai obat anti-HBV lini pertama, yang menyarankan agar TDF atau ETV dialihkan ke ketika pengobatan PEG-IFNα tidak efektif. Tujuannya adalah untuk mencapai terapi antivirus yang efektif dan pada saat yang sama mencapai kontrol kekebalan tubuh yang langgeng terhadap organisme, sehingga dapat mencegah dekompensasi hati, terutama untuk mengurangi terjadinya HCC. 1. Penafsiran ulang titik akhir terapeutik: Tujuan terapeutik CHB sangat jelas, yaitu untuk mengurangi peradangan dan fibrosis hati, menghentikan atau menunda perkembangan penyakit, menghindari sirosis dan penyakit hati dekompensasi, mengurangi terjadinya HCC, memperpanjang masa bertahan hidup dan meningkatkan kualitas hidup melalui terapi antivirus yang efektif dalam jangka panjang. Namun, belum ada keseragaman dalam kriteria titik akhir terapi antivirus, yaitu penghentian obat. Titik akhir pengobatan yang ideal umumnya dianggap sebagai pencapaian pembersihan HBsAg atau serokonversi, yaitu kesembuhan klinis. Untuk CHB HBeAg-positif, titik akhir yang memuaskan adalah HBVDNA yang tidak terdeteksi dengan reagen sensitif dan serokonversi HBeAg yang persisten; untuk CHB HBeAg-negatif, tidak ada indikator yang sesuai untuk menentukan titik akhir pengobatan yang memuaskan. Selain itu, bahkan ketika titik akhir yang memuaskan dicapai setelah pengobatan dengan NA, tingkat kekambuhan setelah penghentian obat tetap sangat tinggi sehingga dokter tidak dapat menghentikan obat pada pasien mereka. Jadi, apakah CHB tidak dapat dihentikan tanpa mencapai titik akhir yang memuaskan? (1) Kontrol kekebalan dan titik akhir terapi: Hasil penelitian tentang riwayat alami infeksi HBV menunjukkan bahwa di antara pasien yang terinfeksi HBV kronis yang tidak diobati, ada beberapa pasien yang terinfeksi yang dapat mencapai penekanan DNA HBV melalui kontrol kekebalan tubuh, disertai dengan konversi serologis HBeAg dan tingkat HBsAg yang rendah, dan perkembangan penyakit lambat atau tidak progresif pada populasi ini. Oleh karena itu, masuk akal untuk mengatakan bahwa kontrol kekebalan adalah kunci untuk mencapai penyembuhan klinis dengan terapi antivirus untuk CHB. Dari dua kelas agen terapeutik saat ini, terapi interferon memiliki keuntungan dalam mencapai kontrol kekebalan. virus dapat dikontrol dengan lebih baik setelah terapi NAs, dan HBeAg dapat menghilang, tetapi populasi di mana konversi serologis HBeAg atau hilangnya HBsAg relatif kecil, dan sulit untuk mencapai kontrol kekebalan yang tahan lama. Tingkat kekambuhan yang tinggi setelah menghentikan obat biasanya membutuhkan perawatan jangka panjang, yang membawa masalah keamanan tentang pengobatan jangka panjang, penurunan kepatuhan, dan peningkatan biaya pengobatan yang terus menerus, dll. PEG-IFN α termasuk dalam kategori obat antivirus dengan efek imunomodulator, dan efek pengobatan PEG-IFN α terutama terjadi melalui modulasi kekebalan, sehingga dapat dicapai melalui pengobatan terbatas untuk mencapai kontrol kekebalan, dan dimungkinkan untuk mengamati penurunan kadar DNA HBV selama masa pengobatan. Selama masa pengobatan, tidak hanya tingkat DNA HBV yang dapat diamati menurun, tetapi juga penurunan HBsAg yang signifikan, terutama setelah menghentikan obat, responnya tahan lama, dan replikasi HBV masih dapat dikontrol, serta risiko karsinoma hepatoseluler dan sirosis dapat dikurangi dalam jangka panjang. (2) Pengobatan PEG-IFNα dan kontrol kekebalan: Sejak aplikasi klinis PEG-IFNα, semakin banyak bukti berbasis bukti telah menunjukkan bahwa PEG-IFNα yang terbatas dapat mencapai konversi serologis HBeAg yang tinggi dan tingkat pembersihan HBsAg, yang berarti dapat membantu pasien untuk mencapai respons yang berkelanjutan setelah penghentian obat, atau bahkan penyembuhan klinis, yang berarti pasien dapat menghindari masalah pengobatan jangka panjang, dan menyingkirkan peningkatan biaya dan risiko resistensi. Ini berarti bahwa pasien dapat menghindari kerumitan pengobatan jangka panjang, menyingkirkan kekhawatiran tentang biaya pengobatan dan meningkatnya risiko resistensi obat, dan mendapatkan keuntungan dari penurunan risiko karsinoma hepatoseluler dan sirosis. Hasil studi klinis fase III menunjukkan bahwa tingkat serokonversi HBeAg 1 tahun setelah penghentian pengobatan PEG-IFNα-2a untuk CHB dengan HBeAg positif adalah 42%, dan hasil studi oleh Buster et al. mengkonfirmasi bahwa responden pengobatan PEG-IFNα (dengan pembersihan HBeAg pada 24 minggu setelah penghentian) memiliki tingkat pembersihan HBsAg sebesar 30% pada 3 tahun setelah penghentian. Studi tindak lanjut jangka panjang oleh Lin et al. menunjukkan bahwa kejadian kumulatif sirosis secara signifikan lebih rendah pada pasien yang diobati dengan interferon dengan dan tanpa serokonversi HBeAg dibandingkan dengan pasien CHB yang tidak diobati tanpa serokonversi HBeAg, dan kejadian kumulatif sirosis bahkan lebih rendah pada mereka yang memiliki serokonversi HBeAg. Kemanjuran klinis PEG-IFNα dalam pengobatan CHB: Dalam beberapa tahun terakhir, pedoman otoritatif di dalam dan luar negeri telah merekomendasikan PEG-IFNα sebagai agen terapeutik yang penting dalam pengobatan CHB, dan pedoman AASLD 2009 merekomendasikan bahwa agen antivirus apa pun dapat digunakan sebagai pilihan pengobatan awal, tetapi dengan jelas dinyatakan bahwa PEG-IFNα harus direkomendasikan sebagai pilihan untuk ETV dan TDF. Setelah itu, pedoman EASL dan APASL versi 2012 menyatakan bahwa PEG-IFN alfa atau NA harus dipilih sebagai pilihan pengobatan awal untuk CHB, tetapi ETV dan TDF harus menjadi pilihan lini pertama di antara NA, terutama sebagai tanggapan terhadap masalah resistensi terhadap NA. Panduan NICE 2013 dibuat berdasarkan pedoman global sebelumnya, dengan penekanan yang lebih besar pada urutan pengobatan antivirus untuk CHB, dengan tujuan untuk meningkatkan jumlah obat yang dapat digunakan untuk mengobati CHB. Pedoman NICE 2013 dikembangkan dari pedoman global sebelumnya dengan memberikan penekanan yang lebih besar pada urutan pengobatan antivirus untuk CHB, dengan PEG-IFN α-2a sebagai pengobatan lini pertama yang lebih disukai untuk CHB (Tabel 1). NICE adalah salah satu organisasi penilaian teknologi kesehatan terkemuka di dunia, dengan peran utama memberikan pedoman dan standar klinis yang diselaraskan kepada para profesional kesehatan dengan menggunakan obat berbasis bukti dan alat ekonomi kesehatan, dan pedoman yang dikembangkan oleh NICE digunakan sebagai referensi untuk standar perawatan di Eropa, dan bahkan di seluruh dunia. Karena Inggris merupakan salah satu negara yang mewajibkan penerapan pedoman evaluasi farmakoekonomi, maka pedoman NICE cenderung mengintegrasikan manfaat farmakoekonomi ke dalam keputusan pengobatan. Oleh karena itu, Pedoman NICE edisi 2013 menjawab pertanyaan penting mengenai pilihan mana untuk mengobati CHB yang efektif secara klinis dan biaya. Menanggapi pertanyaan ini, NICE pertama-tama mengidentifikasi HBsAg negatif dan/atau serokonversi, dan respons yang tahan lama setelah penghentian obat sebagai titik akhir yang diinginkan untuk pengobatan, dan menggunakan ini sebagai kriteria untuk menganalisis data dari sejumlah besar studi klinis dan farmakoekonomi yang dipublikasikan, membandingkan kemanjuran PEG-IFNα-2a dengan mono dan kombinasi berbagai NA, dan menerapkan model untuk menganalisis biaya dari urutan penggunaan obat yang berbeda. analisis. Pada akhirnya, Pedoman menetapkan bahwa terapi PEG-IFN alfa-2a mencapai tujuan terapi yang lebih tinggi dalam pengobatan yang terbatas, tidak memiliki risiko resistensi obat, dan memiliki rasio efektivitas biaya yang terbaik. Oleh karena itu, PEG-IFN α-2a direkomendasikan sebagai pengobatan lini pertama, dan TDF dan ETV direkomendasikan sebagai pengobatan lini kedua. 3. Signifikansi klinis PEG-IFN α sebagai obat lini pertama: Pedoman otoritatif merekomendasikan PEG-IFN α-2a sebagai pengobatan lini pertama untuk CHB, tidak hanya untuk evaluasi kemanjuran obat, tetapi juga untuk penegasan strategi pengobatan yang relatif terbatas, dan rekomendasi ini juga lebih baik memenuhi kebutuhan terapeutik pasien CHB Cina. Ada sekitar 93 juta orang dengan infeksi HBV kronis di Cina, di mana sekitar 20 juta di antaranya adalah pasien CHB. Sejumlah besar pasien menghadapi infeksi HBV jangka panjang, kerusakan kesehatan yang disebabkan oleh perkembangan penyakit, dan beban ekonomi. Dalam menghadapi kesulitan ini, para ahli menyarankan agar pasien CHB tanpa kontraindikasi terhadap terapi interferon harus terlebih dahulu memilih pengobatan PEG-IFN α, untuk mencapai kontrol kekebalan tubuh yang langgeng dan menyingkirkan penyakit jangka panjang melalui pengobatan yang terbatas. Tentu saja, penggunaan klinis terapi PEG-IFNa relatif menuntut dokter, dan yang paling penting adalah memilih waktu yang tepat, yaitu memulai pengobatan selama periode pembersihan kekebalan, dan memprediksi respons PEG-IFN alfa berdasarkan karakteristik virologi dan biokimia awal pasien. Penelitian saat ini menunjukkan bahwa pasien dengan ALT awal yang lebih tinggi, HBVDNA yang relatif rendah, dan HBsAg yang rendah merespons lebih baik terhadap terapi PEG-IFNα, karena sebagian besar pasien ini juga tidak lagi resisten terhadap HBV. Sebagai contoh, penelitian NEPTUNE menunjukkan bahwa pada pasien CHB di Asia, pengobatan PEG-IFN α-2a dengan ALT 5-10× ULN dan DNA HBV 7,6 log10IU/ml menghasilkan tingkat serokonversi HBeAg sebesar 61% pada 24 minggu setelah penghentian. Oleh karena itu, untuk pasien CHB, penerapan PEG-IFN α pasti akan mencapai kemanjuran klinis yang lebih baik jika waktu pengobatan yang tepat dipilih. Sebagai kesimpulan, Cina telah menerapkan program vaksin hepatitis B selama lebih dari 20 tahun, tetapi tingkat infeksi HBV pada orang dewasa masih tinggi, dan karena kompleksitas penyakit, perkembangan yang berbahaya, dan prognosis yang buruk, CHB selalu menjadi salah satu penyakit dengan beban penyakit tertinggi di Cina. Pedoman NICE edisi 2013 merekomendasikan PEG-IFN α sebagai obat lini pertama untuk pasien CHB, yang memiliki dasar teori dan bukti medis berbasis bukti yang memadai, dan menegaskan nilai dari kursus terbatas PEG-IFN α dalam pengobatan CHB: dapat mencapai titik akhir terapeutik yang diinginkan, lebih hemat biaya, dan dapat membantu pasien untuk menyingkirkan pengobatan jangka panjang atau bahkan seumur hidup, yang dapat memecahkan masalah tahap saat ini dari penyimpangan pengobatan CHB di Tiongkok, kepatuhan pasien, dan kurangnya pengobatan standar. Hal ini dapat memecahkan masalah pengobatan CHB yang tidak terstandarisasi, kepatuhan pasien yang buruk, dan peningkatan biaya pengobatan yang terus menerus di China pada tahap saat ini, yang memiliki nilai referensi penting untuk praktik klinis. Kemajuan dalam pengobatan individual PEG-IFNα di dalam dan luar negeri dan rekomendasi untuk implementasi CHB adalah penyakit refrakter dengan patogenesis dan manifestasi klinis yang kompleks, dan berbagai faktor seperti virus, inang, dan lingkungan dapat memengaruhi perkembangan penyakit dan respons pengobatan, oleh karena itu, pengobatan individual selalu menjadi salah satu titik panas dalam pengobatan antivirus CHB. Terapi yang dipandu respons (RGT) adalah komponen penting dari terapi individual PEG-IFN α dan telah mendapat perhatian luas dari para ahli di dalam dan luar negeri. 1. Kemajuan penelitian titik waktu prediksi respons dan indikator pengobatan individual PEG-IFN α: penelitian yang relevan terutama berfokus pada titik waktu dan indikator pengamatan penilaian respons. Hasil penelitian saat ini menunjukkan bahwa perubahan HBsAg, HBeAg dan DNA HBV pada tahap awal pengobatan PEG-IFN α dapat digunakan sebagai indikator utama untuk memprediksi respons dan durasi pengobatan. Dengan mempertimbangkan hasil studi klinis dan kemungkinan aplikasi praktis, kadar HBsAg dan DNA HBV menjadi prediktor respons selama pengobatan PEG-IFN α. Analisis retrospektif Piratvisuth dkk. terhadap studi klinis fase III PEG-IFNα-2a pada CHB dengan HBeAg-positif menunjukkan bahwa perubahan kadar HBsAg pada 24 minggu memprediksi kegigihan konversi serologis HBeAg setelah penghentian obat. Pasien dengan kadar HBsAg rendah (≤1.500 IU/ml), menengah (1.500-20.000 IU/ml), dan tinggi (>20.000 IU/ml) pada 24 minggu pengobatan memiliki tingkat konversi serokonversi HBeAg yang persisten pada 24 minggu setelah penyelesaian pengobatan masing-masing 54, 26, dan 15 persen. Hasil serupa terlihat dalam penelitian NEPTUNE, dengan tingkat serokonversi HBeAg sebesar 57%, 45%, dan 0% pada 24 minggu setelah penghentian pengobatan pada pasien dengan tingkat HBsAg rendah, menengah, dan tinggi setelah 24 minggu pengobatan dengan PEG-IFNα-2a. Perubahan tingkat HBsAg dan DNA HBV selama kombinasi pengobatan lebih baik dalam memprediksi respons yang tahan lama pada akhir pengobatan. Analisis retrospektif dari studi klinis menunjukkan bahwa tingkat serokonversi HBeAg pada 24 minggu setelah penghentian pengobatan adalah 53% dan 9% untuk mereka yang memiliki HBsAg <20.000 IU/ml dan DNA HBV <1 × 105 kopi/ml dibandingkan dengan mereka yang memiliki HBsAg>20.000 IU/ml dan DNA HBV>1 × 105 kopi/ml. Pada pasien HBeAg-negatif, perubahan kadar HBsAg di awal pengobatan PEG-IFN α juga dapat memprediksi respons setelah penghentian. Rijckborst dkk. menunjukkan bahwa tingkat respons yang tahan lama setelah penghentian PEG-IFN α adalah 0-5% pada pasien yang tidak menunjukkan penurunan kadar HBsAg setelah 12 minggu pengobatan PEG-IFN α. PEG-IFN α-2a pada 48 pasien dengan HBsAg dan HBV DNA> 105 salinan/ml, seperti yang ditunjukkan pada penelitian yang dilakukan oleh Moucari dkk. Dalam sebuah penelitian terhadap 48 CHB HBeAg-negatif oleh Moucari dkk, kadar HBsAg menurun secara signifikan hanya pada pasien dengan respons virologi berkelanjutan (SVR). Penurunan kuantitatif kadar HBsAg >1 lg10IU/ml pada 24 minggu pengobatan adalah 92% prediktif untuk SVR positif, dan analisis retrospektif oleh Marcellin dkk. dari studi klinis fase III PEG-IFN α-2a pada CHB HBeAg-negatif menunjukkan bahwa mereka yang mengalami penurunan kadar HBsAg ≥ 10% pada 24 minggu pengobatan memiliki tingkat respons yang bertahan lebih tinggi secara signifikan setelah penghentian terapi (43%), dibandingkan dengan mereka yang mengalami penurunan <10%. Tingkat respons yang bertahan lama setelah penghentian terapi secara signifikan lebih tinggi pada mereka yang mengalami penurunan kadar HBsAg ≥ 10% pada 24 minggu pengobatan dibandingkan dengan mereka yang mengalami penurunan kadar HBsAg <10% (43% vs 13%, P=0,0004). Kadar HBsAg pada akhir pengobatan juga dapat memprediksi respons yang berkelanjutan setelah penghentian pengobatan. Brunetto dkk. menunjukkan bahwa semakin rendah kadar HBsAg pada 48 minggu pengobatan PEG-IFN α-2a atau yang dikombinasikan dengan LMV, semakin tinggi tingkat respons yang berkelanjutan setelah penghentian pengobatan, dan semakin rendah kadar HBsAg pada <10 IU/ml, <100 IU/ml, dan <1.000 IU/ml, semakin tinggi tingkat respons yang berkelanjutan setelah penghentian pengobatan selama 24 minggu pada mereka yang memiliki kadar HBsAg <10, <100, dan <1.000 IU/ml. Proporsi mereka yang memiliki kadar HBsAg <10IU/ml, <100 IU/ml dan <1.000 IU/ml pada akhir pengobatan dengan HBVDNA <400 kopi/ml pada 24 minggu setelah penghentian obat masing-masing adalah 88%, 66% dan 40%. 2, rekomendasi pengobatan individual PEG-IFN α: Pedoman NICE merekomendasikan PEG-IFN α-2a sebagai pilihan pertama pengobatan untuk pasien dengan CHB pada awal pengobatan, dan mengharuskan kemanjuran pengobatan harus dinilai berdasarkan perubahan kadar HBsAg dan DNA HBV pada 24 minggu pengobatan, dan bahwa rencana pengobatan harus disesuaikan: (1) Pada pasien dengan HBeAg-positif, ketika DNA HBV turun ≥2 log10 IU/ml setelah 24 minggu pengobatan PEG-IFN α-2a, HBV (1) Untuk pasien HBeAg-positif, jika tingkat DNA HBV telah menurun ≥2 log10 IU/ml dan tingkat HBsAg ≤20.000 IU/ml pada 24 minggu pengobatan PEG-IFN α-2a, pengobatan dapat dilanjutkan, dan pasien dengan tingkat DNA HBV yang menurun <2 log10 = "" >20.000 IU/ml dapat diganti ke pengobatan TDF atau ETV. (2) Pasien HBeAg-negatif dengan pengobatan PEG-IFNα-2a selama 24 minggu dapat melanjutkan pengobatan PEG-IFNα-2a jika penurunan DNA HBV ≥2 log10 IU/ml dan/atau tingkat HBsAg telah menurun dari baseline, sedangkan pasien dengan penurunan DNA HBV <2 log10 IU/ml dan tingkat HBsAg tidak menurun dapat dialihkan ke pengobatan TDF atau ETV. Saran Ahli China untuk Terapi Interferon untuk Hepatitis B Kronis (disingkat Saran Ahli) telah memberikan rekomendasi yang jelas tentang penerapan strategi RGT untuk PEG-LFN α sejak tahun 2010, dan selanjutnya menambah dan meningkatkan strategi RGT pada tahun 2012 sesuai dengan kemajuan penelitian anti-HBV dan permintaan klinis yang sebenarnya untuk kemanjuran yang lebih tinggi: (1) Terapi interferon untuk pasien dengan HBeAg-positif pada minggu ke-24. (2) Terapi interferon untuk pasien dengan HBsAg positif pada minggu ke-24. (3) Terapi interferon untuk pasien dengan HBsAg negatif pada minggu ke-24. Jika tingkat HBsAg turun menjadi ≤1.500 IU/ml pada minggu ke-24, pengobatan dilanjutkan hingga minggu ke-48. Jika serokonversi HBeAg terjadi pada minggu ke-48 dan HBsAg secara kuantitatif menurun terus menerus dan signifikan hingga kurang dari 250 IU/ml, pengobatan dapat diperpanjang hingga minggu ke-72 atau lebih lama untuk mencapai eliminasi HBsAg; jika serokonversi HBeAg belum terjadi pada minggu ke-48, lanjutkan pengobatan hingga minggu ke-72. Jika kadar HBsAg turun menjadi 1.500-20.000 IU/ml pada 24 minggu pengobatan, pengobatan dapat diperpanjang hingga 72 minggu (Gambar 3). (2) Terapi interferon untuk pasien dengan HBeAg-negatif: Jika tingkat HBsAg telah menurun lebih dari 1 log10 IU/ml pada 24 minggu pengobatan, lanjutkan pengobatan hingga 48 minggu. Pada 48 minggu pengobatan, pasien dengan kadar HBsAg <10>10 IU/ml yang terus menurun dengan stabil dapat melanjutkan pengobatan hingga 72 minggu atau lebih lama, dengan target HBsAg <10 IU/ml (Gambar 4). Strategi RGT untuk PEG-IFN α yang diusulkan dalam Saran Pakar lebih sesuai dengan konteks di Cina dibandingkan dengan rekomendasi Pedoman NICE. Tidak seperti pengobatan PEG-IFN α yang lebih disukai untuk CHB di Inggris, penggunaan PEG-IFN α dalam terapi antivirus untuk CHB di Cina masih terbatas, dan pasien yang menggunakan PEG-IFN α sebagian besar adalah pasien yang dominan interferon, yaitu pasien dengan ALT tinggi dan tingkat DNA HBV rendah pada awal, yang diharapkan untuk mencapai respons yang tahan lama setelah penghentian setelah 48 minggu pengobatan PEG-IFN α. Pasien-pasien ini diharapkan mencapai respons yang tinggi pasca-penghentian setelah 48 minggu terapi PEG-IFN α. Oleh karena itu, fokus klinisnya adalah bagaimana meningkatkan respons pengobatan lebih lanjut, misalnya, pada pasien yang merespons lebih baik pada minggu ke-48 tetapi tidak mencapai respons yang lengkap, rekomendasi untuk pengobatan yang diperpanjang diberikan, yang didasarkan pada tujuan terapeutik yang lebih tinggi, bahkan pembersihan atau serokonversi HBsAg sebagai tujuan terapeutik. Dalam praktik klinis, rekomendasi ini harus diterapkan secara fleksibel sesuai dengan kebutuhan klinis yang sebenarnya. Eksplorasi penelitian pengobatan PEG-IFN α untuk pasien yang diobati dengan NA: Selain rekomendasi yang ada, pedoman NICE juga memberikan saran tentang arah penelitian di masa depan tentang diagnosis dan pengobatan CHB, yang mencakup isu-isu seperti penilaian keamanan pengobatan jangka panjang dengan TDF. Berdasarkan situasi diagnosis dan pengobatan CHB saat ini di Cina, ada juga beberapa masalah mendesak yang perlu diperhatikan, di antaranya manajemen pasien yang diobati dengan NA adalah masalah yang sangat penting. Penanggap parsial terhadap pengobatan jangka panjang dengan NAs hanya mencakup penanggap virologi dan penanggap virologi dengan pembersihan HBeAg atau bahkan serokonversi, yang telah mencapai respons parsial tetapi mengalami kesulitan dalam mencapai respons yang tahan lama setelah penghentian obat, dan tidak dapat menghentikan obat dengan aman. Hasil penelitian Chaung dkk. menunjukkan bahwa 90% pasien yang diobati dengan NAs mengalami kekambuhan virologis (HBV DNA >100 U/ml) bahkan setelah penghentian obat setelah konversi serologis HBeAg. Dengan akumulasi pengalaman dalam aplikasi interferon klinis, para ahli di Cina secara bertahap melakukan studi klinis pada pasien yang diobati dengan NAs, dan hasil yang konsisten sejauh ini adalah bahwa pengobatan PEG-IFN pada pasien yang merespon parsial terhadap terapi NAs jangka panjang dapat mencapai tingkat serokonversi HBeAg dan tingkat pembersihan HBsAg yang lebih tinggi, sehingga pasien dapat memiliki kesempatan untuk menghentikan obat dengan aman. Li dkk. merawat 192 pasien yang belum mencapai pembersihan HBeAg atau serokonversi pada NAs selama lebih dari 2 tahun dengan melanjutkan NAs atau PEG-IFN selama 48 minggu, dengan 24 minggu masa tindak lanjut setelah penghentian, dan menunjukkan bahwa penambahan PEG-IFN meningkatkan tingkat respons gabungan (pembersihan HBeAg dan DNA HBV <2.000 U/ml, 12,8% berbanding 60,2%). Sebuah penelitian prospektif terkontrol oleh Yu et al. melibatkan pasien yang telah mencapai respons virologi pada terapi NAs dan memiliki tingkat HBeAg yang rendah (<50 S/CO) atau membersihkan HBeAg tetapi tetap anti-HBe negatif, dan diberi NAs untuk melanjutkan pengobatan atau dialihkan ke PEG-IFN α. Hasil dari penelitian prospektif terkontrol ini menunjukkan bahwa tingkat serokonversi HBeAg pada kelompok yang dialihkan ke PEG-IFN pada minggu ke-48 secara signifikan lebih tinggi dibandingkan dengan tingkat serokonversi ke PEG-IFN (66,8% vs 60,1%). Hasil penelitian menunjukkan bahwa tingkat konversi serologis HBeAg pada kelompok yang beralih ke PEG-IFN pada 48 minggu pengobatan secara signifikan lebih tinggi daripada kelompok yang terus diobati dengan NAs (66,67% berbanding 2,50%, p<0,01).