Pengetahuan utama tentang perkembangan gonad manusia berasal dari pemahaman tentang kromosom X dan Y. Prinsip utamanya adalah bahwa kromosom Y (terutama gen SRY pada kromosom Y) menentukan pembentukan dan perkembangan testis. Testis menghasilkan androgen, yang mendorong pembesaran penis, otot dan ekspresi maskulin lainnya. Kromosom XX, di sisi lain, menentukan pembentukan ovarium. Indung telur menghasilkan estrogen dalam jumlah besar, yang mendorong perkembangan payudara dan ekspresi karakteristik seksual sekunder wanita lainnya. Ketika jenis kelamin kromosom (XY atau XX), jenis kelamin gonad (ovarium atau testis), jenis kelamin internal (prostat, saluran tuba, rahim) dan jenis kelamin eksternal (penis, lubang uretra, klitoris, lubang vagina) tidak sama, maka hal ini disebut sebagai ‘kelainan perkembangan seksual’. Diagnosis banding dari kelainan perkembangan seksual sering kali dianalisis berdasarkan keempat tingkat ini. Diagnosis kelainan perkembangan seksual sangat sulit, dengan sekitar 50% pasien tidak terdiagnosis. Penelitian dalam dekade terakhir telah mengidentifikasi banyak gen yang berhubungan dengan perkembangan gonad (misalnya gen DAX-1, DMRT1, SOX-9) atau jumlah salinan yang abnormal dari promotornya (promotor SOX-9) yang berkontribusi terhadap perkembangan penyakit. Ada banyak gen dalam autosom yang terlibat dalam pembentukan dan perkembangan gonad, seperti gen SOX9, FOXL2 dan DMRT2. Ketika segmen besar autosom yang mengandung gen-gen ini hilang atau terduplikasi, dosis ekspresi gen menjadi dua kali lipat atau kurang, yang menyebabkan gangguan perkembangan testis atau ovarium dan manifestasi klinis perkembangan seksual abnormal. Artikel ini akan membahas lima hubungan penting antara kromosom dan perkembangan seksual: karakteristik genetik kromosom X dan Y; gambaran klinis sindrom Turner (45, XO); gambaran klinis sindrom Cranfelt (47, XXY); SOX9 dan perkembangan testis; serta DMRT2 dan perkembangan gonad; Karakteristik genetik kromosom X dan Y. Karena kromosom X dan Y mengandung banyak gen yang terlibat dalam perkembangan jenis kelamin Karena kromosom X dan Y mengandung banyak gen yang terlibat dalam perkembangan jenis kelamin dan spermatogenesis, maka kromosom ini dinamakan ‘kromosom seks’. Setiap kromosom seks terdiri dari dua bagian. Sebagian besar area di dekat titik mitosis disebut “wilayah kromosom seks”. Di wilayah ini, kromosom X dan Y masing-masing mengandung gen yang berbeda, sehingga hanya ada sedikit pertukaran materi genetik antara kedua kromosom. Bagian kromosom yang terletak di lengan panjang dan pendek (kedua ujungnya) disebut “daerah autosomal semu” (Gambar 1). Di wilayah ini, kromosom X atau Y mengandung alel yang sama dan oleh karena itu dapat bertukar materi genetik satu sama lain (salah satu sifat autosom), oleh karena itu dinamakan ‘wilayah autosom semu’. Mutasi yang terjadi di dalam wilayah kromosom seks rentan terhadap morbiditas karena tidak memiliki efek kompensasi genetik dari kromosom lainnya. Sebagai contoh, gen KAL-1 terletak di ‘daerah kromosom seks’ dari kromosom X. Pada laki-laki 46XY, mutasi pada gen ini dapat menyebabkan hipogonadisme hipogonadotropik bawaan pada laki-laki [6]. Sebaliknya, pada wanita dengan 46XX, KAL-1 secara fungsional tidak normal dan dapat dikompensasi oleh kromosom X lainnya. Oleh karena itu, tidak ada manifestasi klinis dan mereka adalah pembawa gen penyebab. Pada 46.XX perempuan, salah satu dari dua kromosom X di setiap sel tidak aktif secara acak, membentuk “baculovirus”. Faktanya, hanya “daerah kromosom seks” dari kromosom yang tidak aktif tersebut yang benar-benar tidak aktif dan gen di dalamnya tidak diekspresikan, sedangkan gen di dalam “daerah mirip autosom” tidak dinonaktifkan dan masih memberikan efek biologis. Sebagai contoh, gen SHOX terletak di ujung lengan pendek kromosom X dan Y di ‘autosomal-like region 1 (PAR1)’. Ekspresi gen SHOX bergantung pada dosis dan dosis yang tidak mencukupi dapat menyebabkan perawakan pendek. Pada wanita 46XX, kedua gen SHOX yang terletak di PAR1 diekspresikan, sehingga tinggi badan tidak terpengaruh. Namun, pada pasien 45, XO (sindrom Turner), tidak adanya kromosom X (atau bagian dari kromosom X) menghasilkan separuh dari dosis gen SHOX dan manifestasi klinis perawakan pendek. Kromosom X mengandung banyak gen yang terkait dengan perkembangan gonad dan fungsi sumbu gonad, seperti reseptor androgen, KAL1, DAX1, SOX3, dll. Pada pria 46XY, resistensi androgen akibat mutasi pada reseptor androgen dapat menyebabkan berbagai tingkat ekspresi hipermaskulin atau bahkan perkembangan vulva dan payudara yang sepenuhnya feminin. Pada laki-laki kromosom 46XY dengan mutasi pada gen DAX1, manifestasi klinisnya adalah displasia adrenokortikal kongenital dan hipogonadisme hipogonadotropik kongenital, di mana protein DAX1 memiliki efek antagonis pada perkembangan testis. Pada pria dengan kromosom 46XY, ekspresi berlebihan DAX1 dalam dosis yang menghambat perkembangan testis akan menghasilkan vulva wanita (juga dikenal sebagai “inversi seksual”). Kromosom Y adalah kromosom terpendek dari 46 kromosom dan mengandung banyak gen penting yang terkait dengan perkembangan gonad, termasuk SRY dan AZF. SRY (wilayah penentu jenis kelamin Y) adalah faktor transkripsi pertama yang diidentifikasi untuk menentukan perkembangan testis dan saat ini dianggap sebagai faktor penentu terpenting perkembangan jenis kelamin pria. Mutasi SRY, dapat menyebabkan kegagalan testis dan munculnya vulva wanita. Di sisi lain, ketika kromosom X dan Y bertukar materi genetik, fragmen yang mengandung SRY dapat ditransfer ke kromosom X. Kromosom X ini, yang membawa gen SRY, menyebabkan 46 pasien XX (satu kromosom X yang mengandung SRY) muncul dengan perkembangan testis dan alat kelamin luar laki-laki. Penelitian terbaru menemukan bahwa SRY bukan satu-satunya faktor yang menentukan perkembangan testis, tetapi merupakan salah satu faktor penting dalam jalur sinyal yang mendorong perkembangan testis. Sebagai contoh, SRY mendorong perkembangan testis dengan meningkatkan ekspresi faktor SOX9, yang selanjutnya mendorong perkembangan testis. Faktor penting lainnya dalam kromosom Y adalah AZF, yang mutasi atau penghapusannya dapat menyebabkan gangguan spermatogenesis pada pria. Gambar: Pola kromosom seks X dan Y: Catatan: PAR (pseudo-autosomal region) adalah singkatan dari “autosome-like region”. Pada garis sel XX, gen-gen PAR tidak dinonaktifkan; pada garis sel XY, terjadi pertukaran materi genetik antara alel-alel di dalam PAR dari kromosom X dan Y; 46, XO Sindrom Turner Kromosom 45, XO merupakan kelainan jumlah kromosom yang paling sering terjadi yang mengakibatkan gangguan perkembangan gonad yang disebut dengan “Sindrom Turner”. Sekitar setengah dari pasien memiliki kariotipe klasik 45XO dan sekitar seperempatnya memiliki kariotipe 45XO/46XX (chimerisme). Kariotipe lain, termasuk hilangnya lengan panjang kromosom X, hilangnya lengan pendek, kromosom isobarik, dan kromosom X sirkuler, dapat muncul dengan ciri-ciri klinis yang serupa. 7% anak yang diaborsi memiliki kariotipe 45XO, dan manifestasi utamanya adalah kerdil dan amenorea primer. Manifestasi lainnya termasuk nevi wajah multipel, ektropion siku, anyaman serviks, dada perisai, dan limfoedema. Hampir semua pasien dengan sindrom Turner adalah kerdil, dan tanpa intervensi, tinggi rata-rata populasi pasien adalah sekitar 3525 px. Mekanisme perkembangan dwarfisme terkait dengan kekurangan gen SHOX. Sebuah laporan kasus baru-baru ini tentang seorang pasien dengan sindrom Turner yang secara signifikan lebih tinggi karena duplikasi fragmen yang mengandung gen SHOX menegaskan peran gen SHOX dalam pertumbuhan tinggi badan. Kelainan endokrin yang khas pada pasien adalah kadar gonadotropin (FSH dan LH) yang sangat tinggi dan kadar estradiol yang sangat rendah. Pasien mungkin sering memiliki kombinasi dari berbagai tingkat hipotiroidisme. Meskipun peningkatan insiden diabetes melitus telah dilaporkan dalam literatur pada populasi ini, pengamatan klinis di pusat kami tidak menunjukkan kecenderungan ini. Pengobatan sindrom Turner meliputi hal-hal berikut: Terapi hormon pertumbuhan dimulai sejak dini, sebelum epifisis menutup, untuk membantu pasien mencapai tinggi badan yang lebih baik seumur hidup. Jika epifisis sudah tertutup, terapi penggantian hormon seks siklik jangka panjang dapat diberikan untuk memungkinkan pasien mencapai perkembangan karakteristik seks sekunder yang normal serta kehidupan seks yang normal. Dengan sel telur donor dan teknik reproduksi berbantuan, pasien memiliki kemungkinan untuk mendapatkan kehamilan. Sindrom Klinefelter 47XXY Presentasi klinis: Sebelum masa pubertas, pasien dengan sindrom Klinefelter hanya datang dengan volume testis yang kecil dan penurunan jumlah spermatosit dalam testis secara bertahap. Pasien paling sering terlihat mengalami perkembangan payudara yang signifikan pada masa pubertas. Perubahan patologis yang khas pada testis pasien adalah perubahan vitellogenik varikokel, tidak adanya spermatogenesis dan peningkatan yang nyata dalam jumlah sel interstitial. Kadar testosteron seringkali rendah atau normal karena peningkatan sel interstitial yang nyata. Tergantung pada kariotipe, ada dua kategori utama: klasik dan kembar. Pada sindrom Klinefelter klasik, kariotipe adalah 47,XXY dan presentasi klinisnya khas, sedangkan pada pasien chimeric, kariotipe beragam, seperti 47XXY/46XY, dan presentasi klinisnya sangat bervariasi. Mekanisme pembentukan kariotipe 47,XXY disebabkan oleh tidak terjadinya pemisahan kromosom selama meiosis pembentukan gamet. Ketidakterpisahan ini terjadi pada sekitar 40% kasus pada ayah dan 60% pada ibu. Kariotipe kembar terjadi ketika kromosom tidak terpisah selama mitosis pada sel siam setelah peleburan sperma dan sel telur. Fenomena ini dapat terjadi pada sel spermatogenik normal dengan kariotipe 46, XY, dan sel spermatogenik abnormal dengan kariotipe 47, XXY. Perubahan endokrin yang paling jelas pada sindrom Klinefelter adalah peningkatan kadar FSH dan LH serum yang nyata. Dari jumlah tersebut, peningkatan kadar FSH adalah yang paling menonjol, yang mencerminkan kerusakan jangka panjang pada varikokel. Selama perkembangan pubertas, kadar testosteron mungkin normal; sekitar usia 25 tahun, kadar testosteron menurun hingga setengah dari nilai kontrol, tetapi berfluktuasi secara luas. Perkembangan kelenjar susu merupakan manifestasi umum pada pasien dan merupakan hasil dari peningkatan rasio estrogen/androgen serum. kejadian diabetes mellitus pada pasien dengan sindrom Klinefelter adalah 20%. Prevalensi obesitas dan sindrom metabolik secara signifikan lebih tinggi daripada populasi umum. Sebuah studi baru-baru ini menunjukkan bahwa setidaknya tiga faktor transkripsi yang berhubungan dengan metabolisme meningkat secara signifikan pada darah tepi pasien Klinefelter, tetapi faktor-faktor ini tidak terletak pada kromosom X. Hal ini menunjukkan bahwa kariotipe XXY dapat memengaruhi metabolisme zat-zat di dalam tubuh dengan memengaruhi ekspresi faktor transkripsi terkait metabolisme tertentu pada autosom lain. Dalam hal pengobatan: penelitian terbaru menunjukkan bahwa mungkin terdapat sel spermatogenik insular yang bertahan di dalam testis, sehingga sperma dapat diperoleh melalui sayatan mikroskopis invasif minimal pada testis untuk ekstraksi sperma. Sekitar 30-50% pasien ditemukan memiliki sperma yang masih hidup yang dapat digunakan untuk program bayi tabung. Hal ini menawarkan pilihan pengobatan baru bagi pasien tersebut untuk mengatasi masalah kesuburan mereka. Jika kadar testosteron secara signifikan lebih rendah, suplementasi androgen tersedia. Penggantian testosteron dapat memperbaiki osteoporosis, kelemahan, disfungsi ereksi, dan interaksi sosial. Beberapa pasien dengan sindrom Klinefelter memiliki kelainan kepribadian dan cara berpikir, sehingga dukungan psikologis untuk pasien dan keluarga harus ditingkatkan. SOX9 dan perkembangan testis Faktor transkripsi SOX9, terletak di ujung 17q; Faktor SRY mendorong pembentukan testis dengan mengatur ekspresi gen SOX9 dan dengan demikian pembentukan testis. Pada pasien dengan kromosom 46XX, duplikasi fragmen yang mengandung gen SOX9, yang mengakibatkan ekspresi SOX9 yang berlebihan, dapat mendorong pembentukan testis dan menyebabkan perkembangan seksual yang abnormal. Demikian pula, pada pria dengan kromosom 46XY, jika faktor SOX9 diekspresikan secara kurang (dosis yang kurang), pembentukan testis tidak dapat dipromosikan. Oleh karena itu, selama pemeriksaan kromosom, perhatian harus diberikan pada ujung 17q untuk mengetahui adanya kelainan pada segmen kromosom. DMRT1 dan perkembangan gonad DMRT1 adalah faktor transkripsi penting yang baru diidentifikasi yang mengatur perkembangan gonad. Kami melaporkan seorang pasien berusia 2 tahun dengan alat kelamin perempuan dan kariotipe 46XY, der (9) t (7;9) (q35, p24) dan 46XX, t (7;9) (q35, p24) pada ibu; 46XY pada ayah; hibridisasi genom komparatif microarray (aCGH) menunjukkan bahwa pasien tersebut adalah 46XY, dup (7), (q35-q36.3) del (9), (p24.3-q23); duplikasi bagian lengan panjang kromosom 7 (144741153-159098761) pada posisi 14,37 Mb; dan penghapusan bagian lengan pendek kromosom 9 (10001-9733061) pada posisi 9,72 Mb, dengan penghapusan delapan gen termasuk DMRT1. Temuan ini menunjukkan bahwa penghapusan fragmen kecil di ujung kromosom 9 menyebabkan displasia testis, manifestasi vulva wanita, keterlambatan perkembangan, keterbelakangan mental, dan kelainan metabolisme. Kondisi ini juga dikenal sebagai “sindrom penghapusan 9p” dan dikaitkan dengan perkembangan testis yang tidak normal dan dosis DMRT1 yang tidak memadai. DMRT1 (OMIM: 602424) adalah kependekan dari Doublesex dan faktor transkripsi terkait mab-3 1. Letaknya di ujung lengan pendek kromosom 9 manusia pada 0,84-0,97 Mb. Fungsi biologis gen ini sangat terkonservasi dan homolognya terlibat dalam diferensiasi jenis kelamin pada nematoda, Drosophila, ikan, dan burung. Studi topikal baru-baru ini menunjukkan bahwa induksi ekspresi gen DMRT1 ovarium yang berlebihan tidak hanya menurunkan ekspresi FOXL2 spesifik ovarium, tetapi juga mendorong transformasi morfologi sel granulosa menjadi sel mesenkim testis. Sebaliknya, mengurangi ekspresi DMRT1 dalam testis mendorong transformasi morfologi sel mesenkim testis menjadi sel granulosa ovarium. Studi-studi ini menunjukkan bahwa DMRT1 memainkan peran penting dalam mempertahankan morfologi seluler dan fungsi gonad yang berdiferensiasi. Pada manusia, ekspresi gen DMRT1 adalah ekspresi spesifik gonad, ekspresi dimorfik secara seksual, dan bergantung pada dosis. Dalam keadaan hemizigot, individu XY menunjukkan disgenesis testis dan feminisasi vulva. Ringkasan Ada banyak faktor transkripsi pada kromosom X dan Y yang mengatur perkembangan testis dan aksi androgen. Cacat fungsional atau dosis ekspresi yang berlebihan dari faktor-faktor ini, atau penghapusan dan peningkatan jumlah kromosom seks, dapat menyebabkan perkembangan gonad yang tidak normal. Kelainan kromosom yang umum terjadi adalah sindrom Turner (45, XO) dan sindrom Klinefelter (47, XXY). Selain itu, banyak faktor transkripsi yang terletak pada autosom, seperti DMRT1 dan SOX9, terlibat dalam mengatur perkembangan testis. Duplikasi atau penghapusan segmen kromosom yang mengandung faktor-faktor ini dapat menyebabkan gangguan perkembangan testis.