Perkembangan pubertas pria adalah tahap keempat dari diferensiasi dan perkembangan seksual (7-14 minggu diferensiasi embrionik, 15-40 minggu perkembangan awal, usia 0 tahun – keheningan pra-pubertas, dan perkembangan pubertas yang matang). Pada saat ini, gonad menjadi matang karena hipotalamus merangsang kelenjar hipofisis untuk mengeluarkan gonadotropin. Gonad mengeluarkan hormon seks yang cukup untuk memungkinkan perkembangan lebih lanjut dari karakteristik seksual sekunder dan untuk melengkapi fungsi gonad. Perkembangan pubertas mencakup perubahan besar dalam fungsi reproduksi, organ tubuh, dan aspek mental dan psikologis, dan merupakan keseluruhan proses pematangan seorang anak laki-laki menjadi seorang pria. I. Mekanisme perkembangan pubertas pria Pencarian mekanisme perkembangan pubertas pria tidak pernah berhenti. Setelah kelahiran janin, testis secara histologis sudah lengkap tetapi belum berfungsi penuh, dan dibutuhkan hampir 10 tahun penghambatan yang berkepanjangan sebelum perkembangan pubertas terjadi. Hanya setelah testis matang, barulah mereka mengasumsikan fungsi reproduksi dan endokrin penuh, dan tubuh tumbuh secara tiba-tiba untuk membentuk tubuh laki-laki. Mekanisme penekanan perkembangan pubertas yang berkepanjangan tidak diketahui, tetapi saat ini ada beberapa kemungkinan yang dipertimbangkan: 1. Berkurangnya sensitivitas pusat pengaturan gonad hipotalamus (gonadostat). Sejumlah kecil sekresi gonadotropin dari gonad yang belum matang sudah cukup untuk secara efektif menekan sekresi GnRH, LH, dan FSH. Pada masa pubertas, sensitivitas pusat gonadotropin menurun, yang menyebabkan peningkatan sekresi gonadotropin dan hormon seks serta tingkat keseimbangan umpan balik negatif yang lebih tinggi. Sensitivitas pusat pengaturan gonad menurun sepuluh kali lipat dari masa pra-pubertas hingga dewasa. 2. Penghambatan “intrinsik” dari sistem saraf pusat terangkat. Gonad pasien yang tidak memiliki kapasitas sekresi hormon seks, seperti kariotipe 45, XO dan variannya, lurik dan tidak memiliki kapasitas sekresi hormon seks yang sama dengan anak normal, tetapi tingkat sekresi LH dan FSH secara signifikan lebih rendah pada usia 6-8 tahun dibandingkan sebelum usia 4 tahun, dan tingkat sekresi LH dan FSH meningkat secara alami setelah usia 10 tahun, yang menunjukkan bahwa ada penghambatan intrinsik dari sistem saraf pusat yang tidak bergantung pada regulasi umpan balik steroid seks. Hal ini menunjukkan adanya mekanisme penghambatan intrinsik pada sistem saraf pusat yang tidak bergantung pada regulasi umpan balik steroid seks. 3. Mekanisme aktivasi somatmeter. Pada masa kanak-kanak, hipotalamus melacak informasi dalam sirkulasi yang mencerminkan perkembangan somatik dan mengaktifkannya pada waktu yang tepat. 4. Aktivasi “jam” pubertas. Jaringan faktor transkripsi yang dikodekan oleh gen yang dibangun di dalam hipotalamus membentuk jam pubertas. Kisspeptin meningkatkan sekresi LH dan FSH dengan merangsang pelepasan GnRH. Varian inaktivasi gpr-54 dari reseptor Kisspeptin dapat menyebabkan pubertas tertunda atau tidak ada, sementara varian aktivasi gpr-54 menyebabkan pubertas sebelum waktunya. neuron kiSS-1 dipengaruhi oleh faktor lingkungan (misalnya fotoperiode) dan metabolisme, sementara leptin dan melatonin terlibat dalam regulasi kisspeptin. Regulasi kisspeptin. Mekanisme perkembangan pubertas pria masih belum sepenuhnya dipahami; ini mungkin merupakan mekanisme gabungan dari regulasi multifaktorial, hasil interaksi antara beberapa inti otak dan sel neuroendokrin hipotalamus, yang dipengaruhi oleh faktor lingkungan (misalnya fotoperiode) dan metabolisme, regulasi kisspeptin dan gpr-54 oleh leptin dan melatonin, regulasi GnRH oleh kisspeptin-gpr-54 kontrol neuron, dan aktivasi sumbu HPT yang tepat waktu, antara lain. (a) Perkembangan gonad pra-pubertas Androgen adrenal (DHEA, DHEAS, androstenedion, dan androstenedion) meningkat secara signifikan satu hingga dua tahun sebelum permulaan pubertas (sekitar usia 8 tahun), yang disebut fungsi primordial adrenal (adrenarche). Androgen adrenal dikaitkan dengan pertumbuhan rambut kemaluan dan ketiak. (ii) Penanda inisiasi pubertas Manifestasi intrinsik: Puncak sekresi GnRH yang terkait dengan fase tidur fase gerakan mata tidak cepat terjadi pada denyut nadi, kira-kira setiap 90 menit, dan setelah itu juga pada siang hari, tetapi puncak siang hari lebih kecil daripada puncak malam hari, dan perbedaan ini berangsur-angsur menghilang seiring dengan perkembangan pubertas. Pada orang dewasa, terdapat rata-rata 12 siklus (puncak) selama 24 jam. Sekresi LH dan FSH digerakkan oleh sekresi GnRH, dan ada juga denyut nadi sekresi yang disinkronkan dengan GnRH, tetapi sinkronisasi FSH dengan GnRH tidak sesempurna LH, mungkin karena jumlah sekresi FSH yang sedikit, waktu paruh yang lama, dan sedikitnya cadangan hormon dalam bentuk butiran sekretori. Manifestasi eksternal inisiasi pubertas: skrotum membesar, yang menjadi merah dan gatal, dan testis membesar (diameternya lebih panjang dari 2,5 cm atau volumenya lebih besar dari 4 ml, terutama untuk mendukung perkembangan sel). Sekresi hormon selama perkembangan pubertas: sel Leydig testis mengeluarkan testosteron, sejumlah kecil androstenedion, androstenediol, dihidrotestosteron (DHT), dan E2. Setelah inisiasi pubertas, kadar testosteron meningkat secara signifikan, 20-40 kali lipat lebih banyak daripada kadar prapubertas, dan ada juga peningkatan kadar E2. (iii) Proses perkembangan pubertas pria Marshall dan Tanner membagi proses perkembangan rambut kemaluan (PH) dan alat kelamin (G), yang merupakan indikator utama perkembangan pubertas pria, ke dalam lima tahap. Perkembangan rambut kemaluan: Tahap I (PH1): periode tanpa rambut kemaluan; Tahap II (PH2): beberapa rambut panjang dengan sedikit warna tumbuh di akar penis; Tahap III (PH3): rambut menjadi lebih gelap, lebih tebal, dan meluas ke simfisis pubis; Tahap IV (PH4): rambut memiliki karakteristik yang sama seperti pada orang dewasa, tetapi menutupi area yang lebih kecil dan belum meluas ke sisi femoralis medial; Tahap V (PH5): distribusi rambut berbentuk segitiga terbalik dan telah meluas ke bawah ke sisi femoralis medial; Tahap VI (PH6): distribusi rambut berbentuk segitiga terbalik dan telah meluas ke sisi femoralis medial; Tahap VII (PH7): distribusi rambut berbentuk segitiga terbalik dan telah meluas ke sisi femoralis medial; dan Tahap VIII (PH8): distribusi rambut berbentuk segitiga terbalik dan telah meluas ke sisi femoralis medial dan telah meluas ke sisi medial. V (PH5): distribusi rambut berbentuk segitiga terbalik dan memanjang hingga ke permukaan femoralis medial. Perkembangan alat kelamin pria: Tahap I (G1): kondisi prapubertas; Tahap II (G2): testis mulai tumbuh, dengan panjang dan diameter lebih besar dari 2,5 cm. skrotum juga tumbuh, dengan warna kemerahan; Tahap III (G3): penis mulai tumbuh, membesar, dan menebal, dengan pertumbuhan lebih lanjut pada testis dan skrotum; Tahap IV (G4): kelenjar mulai berkembang, dengan pertumbuhan lebih lanjut pada penis, testis, dan skrotum, dengan lipatan kulit skrotum dan pigmentasi yang lebih dalam; Tahap V (G5): alat kelamin berukuran dan berbentuk seperti orang dewasa. Testis mulai membesar antara usia 9 dan 14 tahun, dengan rata-rata 11,5 tahun; permulaan pubertas ditandai dengan diameter testis lebih dari 2,5 cm atau volume lebih dari 5 ml; seluruh proses pubertas berlangsung selama 4-5 tahun, tetapi perkembangan organ genital dan rambut kemaluan tidak disinkronkan; mungkin normal jika rambut kemaluan tumbuh sebelum alat kelamin berkembang atau tidak ada rambut kemaluan yang muncul selama G4. Selama masa pubertas, tubuh tumbuh dengan kecepatan yang tinggi, yang dikenal sebagai percepatan pertumbuhan pubertas. Proses pertumbuhan pubertas dimulai sekitar 2 tahun setelah permulaan pubertas dan mencapai tingkat pertumbuhan maksimum selama periode G4, ketika tingkat pertumbuhan rata-rata adalah 10,3 cm / tahun; dari permulaan pertumbuhan pubertas hingga berhentinya pertumbuhan, peningkatan tinggi badan rata-rata sekitar 28 cm. Sebelum tubuh mencapai tingkat pertumbuhan maksimum, tinggi badan telah mencapai tingkat pertumbuhan maksimum. Percepatan pertumbuhan pada anak laki-laki didorong oleh androgen (percepatan), tetapi hormon pertumbuhan juga berperan. Hormon tiroid dan hormon adrenokortikotropik dalam jumlah sedang juga dibutuhkan. Testosteron adalah hormon perangsang pertumbuhan yang kuat yang merangsang proliferasi osteoblas, mempercepat proliferasi sel mesenkim kapiler dan perivaskular serta pengendapan kalsium, sehingga meningkatkan pematangan epifisis dan pertumbuhan longitudinal. Suplementasi dengan testosteron hanya menghasilkan pertumbuhan di bawah tingkat optimal. Kadar GH telah terbukti lebih tinggi pada remaja dibandingkan dengan anak-anak prapubertas, dan kadar IGF-1 dalam darah juga secara signifikan lebih tinggi selama masa pubertas. Massa tubuh tanpa lemak, massa tulang, dan lemak tubuh sama pada kedua jenis kelamin sebelum pubertas, tetapi setelah pubertas, massa tubuh tanpa lemak dan massa tulang 1,5 kali lebih tinggi pada pria daripada wanita, dan lemak tubuh dua kali lebih tinggi pada wanita daripada pria. Kondrosit pada korset bahu pria distimulasi oleh androgen untuk menghasilkan respons proliferasi, sehingga menghasilkan bentuk tubuh pria dengan bahu lebar dan panggul kecil. Perombakan struktur dan fungsi otak selama masa pubertas: Pematangan perilaku reproduksi selama masa pubertas membutuhkan perombakan dan aktivasi sirkuit saraf yang terlibat dalam persepsi rangsangan seksual, dorongan seksual, dan kompetensi seksual. Terdapat mekanisme yang bergantung pada hormon dan tidak bergantung pada hormon untuk pembentukan kembali struktur dan fungsi otak selama masa pubertas [1]. Lingkungan dan kondisi endogen dan eksogen yang normal harus ada untuk perkembangan pubertas yang normal. Faktor lingkungan endogen meliputi hormon yang mengatur perkembangan pubertas, hormon parakrin lokal dan sitokin serta hubungan pengaturan normal di antara mereka, kelenjar hipofisis, histologi gonad, dan sel target normal untuk hormon. Faktor eksogen meliputi aktivitas fisik yang sesuai dan ketersediaan nutrisi. Jika aktivitas fisik berlebihan, terlalu sedikit, kekurangan gizi atau kelebihan gizi dapat memengaruhi perkembangan pubertas normal dan menyebabkan perkembangan pubertas yang tidak normal. Penyebab dan manifestasi kelainan pertumbuhan pubertas pria Manifestasi klinis dari kelainan pertumbuhan pubertas pria bervariasi dan tidak ada standar yang seragam untuk klasifikasi. Menurut praktik klinis, penulis mengklasifikasikannya secara sistematis: berdasarkan tingkat: perkembangan dapat atau tidak dapat dimulai atau diselesaikan; perkembangan awal atau akhir (pubertas dini atau pubertas tertunda); perkembangan cepat atau lambat (memperpendek atau memperpanjang periode perkembangan); perkembangan lengkap atau tidak lengkap. Berdasarkan penyebabnya: penyebab otak seperti kelainan pada leptin, kisspeptin, gpr-54, dll. Penyebab hipotalamus seperti kelainan genetik multipel, kelainan gpr-54, sindrom Kallmann, dll. Penyebab hipofisis meliputi kelainan genetik, kelainan perkembangan, tumor, cedera, polidaktili, dll. Penyebab testis termasuk kriptorkismus, orkidrosis, orkitis, sindrom Crohn, kelainan reseptor LH, dll. Penyebab organ target seperti reseptor androgen, 5a-reduktase, kelainan aromatase, dll. Perkembangan pubertas yang tertunda didefinisikan sebagai anak laki-laki berusia 14 tahun ke atas dengan panjang testis <2,5 cm atau volume <4 mL dan tidak ada rambut kemaluan. Pubertas dini didefinisikan sebagai anak laki-laki berusia 9 tahun ke atas dengan volume testis >4ml atau perkembangan rambut kemaluan [5]. Etiologi perkembangan pubertas abnormal paling sering disebabkan oleh keterlambatan perkembangan somatik (jam lambat), terutama inisiasi yang terlambat. Hipogonadisme sekunder (hipotalamus-hipofisis ke atas) adalah yang paling umum berikutnya, yang merupakan gangguan inisiasi pubertas yang juga sulit untuk diselesaikan. Perkembangan pubertas yang tidak normal akibat hipogonadisme primer (testis) lebih jarang terjadi; pasien-pasien tersebut dapat memulai perkembangan pubertas, yang mungkin lambat dan tidak lengkap. Sindrom ketidakpekaan androgen jarang terjadi dan perkembangan pubertas dapat dimulai, tetapi ditandai dengan perkembangan yang terganggu atau tidak lengkap. Diagnosis dan penanganan perkembangan pubertas abnormal pada laki-laki (a) Diagnosis perkembangan pubertas abnormal Pertama-tama, riwayat medis yang komprehensif harus diambil: riwayat kelahiran dan pertumbuhan, riwayat hidup, tingkat kecerdasan, infeksi saluran genitourinari, riwayat trauma, riwayat gondongan dan orkitis, pengobatan dan tindakan kontrasepsi, riwayat makanan khusus, indera penciuman, dan lain-lain. Riwayat keluarga: perkiraan usia perkembangan ayah (tinggi dan pertumbuhan), perkembangan saudara kandung. Penting juga untuk memahami kesadaran pasien (anak) dan orang tua tentang penyakit dan harapan pengobatan. Pemeriksaan fisik: fokus pada tinggi badan, berat badan, postur tubuh, panjang tungkai, kulit, suara, dll.; karakteristik seksual sekunder, jenggot, bulu ketiak dan kemaluan, perkembangan payudara, dll.; skrotum dan testis, penis, dll. Tes laboratorium: serum LH, FSH, T, terutama LH dan FSH, T meningkat secara perlahan. Bagi mereka yang tinggi badan dan usia tulangnya jauh lebih rendah daripada usia yang sama, T3, T4, TSH, ACTH, kortisol, GH, dll. harus diukur. Bagi mereka yang memiliki LH dan FSH yang lebih tinggi dari normal, analisis kariotipe harus dilakukan. Pemeriksaan air mani rutin harus dilakukan sesuai kebutuhan. Tes pencitraan: USG, CT, pemeriksaan kelenjar adrenal, kedua ginjal, kandung kemih, prostat dan kelenjar vesikula seminalis, serta untuk mengetahui perkembangan payudara dan lokasi kriptorkismus. MRI untuk memeriksa daerah pelana dan kelenjar hipofisis untuk mencari adanya tumor dan kelainan perkembangan. Ortopantomogram tangan kiri dilakukan untuk menentukan usia tulang. Kepadatan tulang: tulang belakang dan kepala femur untuk memeriksa osteoporosis akibat hipogonadisme. Tes khusus: 1. Tes respons hCG: untuk mengklarifikasi ada tidaknya testis pada anak prapubertas, dan fungsi sel Leydig: hCG 1500 iuim, testosteron darah hingga 300ng/L pada anak laki-laki normal. 2. Tes respons antagonis estrogen: untuk menguji integritas sumbu hipotalamus-hipofisis-testis: clomiphene, 25-100mg / hari x 7 hari, darah normal LH & FSH lebih dari dua kali lebih tinggi. 3. Tes stimulasi GnRH: diagnosis banding hipotalamus dan hipogonadisme hipofisis: GnRH, 100ug, iv, 30-45 menit, peningkatan LH 3-6 kali lipat, hanya sekitar 50% peningkatan FSH. (ii) Pilihan penatalaksanaan untuk perkembangan pubertas yang abnormal Sebelum penatalaksanaan, keterlambatan perkembangan somatik harus dibedakan dari hipogonadisme. Hipogonadisme primer atau ketidaksensitifan androgen mungkin lebih mudah karena adanya gonadotropin yang tinggi (FSH, LH) dan kelainan kariotipe (misalnya tanda Kernicterus). Sebaliknya, pasien dengan hipogonadisme sekunder lebih sulit untuk diidentifikasi kecuali ada manifestasi klinis lain (misalnya hiposmia atau tidak adanya penciuman). Penting juga untuk mengetahui harapan pasien (anak) terhadap pengobatan. Tunggu dan lihat: keuntungannya adalah lebih sedikit campur tangan manusia dan kemungkinan menunggu hingga inisiasi perkembangan secara alami, kerugiannya adalah perkembangan karakteristik fisik dan seks sekunder yang lebih lambat dibandingkan dengan anak sebayanya; efek psikologis yang merugikan; kemungkinan dampak pada kinerja akademik. Pilihan pengobatan (simulasi perkembangan pubertas): simulasi penuh: pompa denyut GnRH untuk mereka yang memiliki kelainan hipotalamus; simulasi parsial: rFSH (hMG), injeksi hCG untuk mereka yang memiliki kelainan hipotalamus atau hipofisis; simulasi akhir (penggantian atau suplementasi testosteron): untuk mereka yang memiliki kelainan testis atau kelainan reseptor testosteron. (iii) Penanganan perkembangan pubertas yang tidak normal Untuk perkembangan somatik yang tertunda: untuk meningkatkan karakteristik seksual dan persepsi psikologis, perkembangan pubertas dapat diinduksi (disimulasikan) secara artifisial. Pengobatan harus dimulai setelah usia 14 tahun dengan penggunaan testosteron dosis kecil dalam jangka pendek (misalnya testosteron undecanoate, 40mg-80mg/hari); pengobatan ditangguhkan selama 2-3 bulan setelah beberapa bulan untuk menguji LH, FSH, dan T serta untuk mengamati perkembangannya sendiri; jika masih belum dimulai, maka akan dilakukan pengobatan sesuai dengan situasi spesifik dan permintaan anak. Untuk pasien dengan hipogonadisme sekunder tanpa persyaratan kesuburan, terapi penggantian testosteron diberikan untuk memperbaiki gejala, dengan mempertimbangkan kadar fisiologis testosteron serum (pada tahap perkembangan yang berbeda). Namun, penundaan pengobatan gonadotropik, apoptosis sel spermatogenik testis, dan respons pasien harus melalui studi terkontrol. Bagi mereka yang memiliki persyaratan kesuburan, pengobatan hCG atau kombinasi hMG (simulasi parsial) dapat digunakan untuk menginduksi spermatogenesis. Untuk hipogonadisme hipotalamus, tersedia pengobatan pulsatile (simulasi penuh) dengan pompa jarum suntik analog GnRH. Untuk pasien dengan hipogonadisme primer, mereka yang perkembangan pubertasnya tidak dapat diselesaikan (misalnya anensefali), atau yang perkembangannya tidak lengkap (misalnya sindrom Creutzfeldt-Jakob), terapi penggantian atau suplementasi testosteron diberikan; untuk pasien dengan sindrom ketidakpekaan androgen (tidak lengkap), terapi suplementasi testosteron dosis tinggi dapat dipertimbangkan untuk meningkatkan perkembangan karakteristik penis dan seks sekunder dengan hasil yang kurang optimal. Tindakan pencegahan untuk suplementasi androgen: Untuk pengobatan awal, gunakan sediaan androgen oral dosis kecil (misalnya testosteron undecanoate oral) untuk meniru pola sekresi androgen selama perkembangan pubertas awal; transisi ke sediaan androgen dosis yang lebih besar setelah tinggi badan atau penutupan epifisis yang memuaskan dan androgenisasi yang adekuat tercapai; pengobatan hCG juga harus dimulai dengan dosis kecil (misalnya 500 IU/minggu). Efektivitas pengobatan untuk gangguan pertumbuhan pubertas harus dievaluasi dalam hal genitalia (testis, penis), karakteristik seksual sekunder (rambut, kelenjar tenggorokan), bentuk tubuh (tinggi badan, otot) dan kinerja fisik, suasana hati, dan perubahan metabolik, dilengkapi dengan kadar testosteron serum. Untuk pasien dengan defisiensi hormon hipofisis multipel, karena kompleksitas kondisinya, disarankan untuk berkonsultasi dengan ahli endokrinologi untuk mendapatkan rencana perawatan. Sebagai contoh, defisiensi hormon pertumbuhan (GH, IGF-1, tes stimulasi): terapi suplementasi hormon pertumbuhan dapat diberikan, diterapkan sebelum penutupan epifisis, semakin dini efeknya semakin baik. Jika kekurangan hormon tiroid: mulailah pengobatan dengan eugenol dosis kecil (25-50ug) dan amati dengan cermat. Jika kekurangan hormon adrenokortikotropik: prioritaskan suplementasi karena kebutuhan metabolik, hidrokortison atau prednison (2,5-10mg/hari); kekurangan hormon hipofisis, sering kali membutuhkan terapi penggantian seumur hidup.