Deskripsi penyakit: Sindrom Kallmann (KS) adalah hipogonadisme hipogonadotropik dengan ketiadaan atau berkurangnya indera penciuman. KS dapat bersifat familial atau sporadis dan diwariskan dengan tiga cara: resesif terkait-X, dominan autosomal, dan resesif autosomal. Tahun 1856 merupakan laporan pertama di dunia mengenai defisiensi bola penciuman dan testis kecil di otak pada individu yang sama oleh ahli patologi asal Spanyol, Maestre de San Juan. Tahun 1944 merupakan laporan pertama mengenai KS yang dibuat oleh ahli genetika medis asal Amerika Serikat, Kallmann. Kallmann, seorang ahli genetika medis Amerika, mempelajari tiga keluarga dengan hipogonadisme dengan kehilangan penciuman dan menemukan bahwa pada semua pasien yang terkena, kehilangan penciuman dan hipogonadisme menunjukkan rantai “pemisahan bersama” yang tidak seimbang dan mengidentifikasi penyakit ini sebagai penyakit keturunan. Pada tahun 1950-an, ahli anatomi Swiss de Morsier melaporkan bahwa beberapa pria dengan hipogonadisme memiliki bola dan bundel penciuman yang kurang berkembang atau tidak ada. Gambaran epidemiologi KS tidak diketahui, tetapi perkiraan kasar kejadiannya adalah 1 dari 8000 anak laki-laki dan sekitar 1 dari 5 anak perempuan. Etiologi dan patogenesis: Patogenesis KS tidak dipahami dengan baik. Saat ini, diperkirakan bahwa neuron GnRH yang berasal dari substrat penciuman mungkin tidak dapat bermigrasi dan menemukan lokasi yang tepat di hipotalamus karena berbagai alasan, yang mengakibatkan hilangnya sebagian atau seluruh kemampuan untuk mensintesis dan mensekresikan GnRH, menyebabkan hipofungsi aksis hipotalamus-hipofisis-gonad dan kegagalan untuk memulai masa puber, yang dimanifestasikan oleh perkembangan pubertas yang tertunda. Karena genetika KS telah dipelajari secara mendalam, sejumlah gen yang terkait dengan patogenesis KS telah diidentifikasi, seperti gen KAL1, gen reseptor faktor pertumbuhan fibroblast 1 (FGFRI), gen faktor pertumbuhan fibroblast 8 (FGF8), reseptor gen protein prokinetik 2 (PROKR2), dan gen protein prokinetik 2 (PROK2), yang fungsinya mungkin terkait dengan GnRH. neuron, perkembangan bola penciuman dan proyeksi akson neuron GnRH ke tonjolan median. Namun, hanya 30% kasus sindrom Kallmann yang terkait dengan gen-gen ini, yang menunjukkan bahwa ada gen lain yang terkait dengan perkembangan KS yang belum teridentifikasi. Manifestasi klinis: 1. Hipogonadisme: sebagian besar pasien pria memiliki volume bagian bawah yang lebih besar daripada bagian atas, bentuk tubuh seperti kasim, kondisi kekanak-kanakan pada alat kelamin luar, penis pendek, testis kecil atau kriptorkismus, kurangnya perkembangan karakteristik seksual sekunder pada masa pubertas (tidak ada jenggot, bulu aksila, pertumbuhan bulu kemaluan, tidak ada perubahan suara),. Pada wanita, alat kelamin internal dan eksternal tidak berkembang, tidak ada perkembangan payudara, tidak ada pertumbuhan rambut ketiak atau rambut kemaluan dan tidak ada menstruasi pada masa pubertas. 2. Ketiadaan atau hiposmia: Pasien mungkin menunjukkan ketiadaan penciuman sama sekali, tidak dapat membedakan bau harum, tetapi beberapa pasien mungkin hanya menunjukkan hiposmia. 3. Kelainan somatik terkait: Selain defisiensi GnRH dan defisiensi penciuman, KS dapat dikaitkan dengan berbagai kelainan somatik, termasuk cacat perkembangan garis tengah wajah seperti celah bibir dan celah langit-langit, metakarpal yang pendek, dan perkembangan ginjal yang tidak normal. Manifestasi neurologis meliputi gangguan pendengaran sensorik, gerakan mirroring (gerakan pita asosiasi), kelainan gerakan mata, dan ataksia serebelar. Hingga saat ini, perkembangan ginjal dan gerakan cermin yang abnormal hanya ditemukan pada KS terkait-X. Diagnosis: Kadar GnRH darah tepi saat ini tidak dapat dideteksi di laboratorium. Pemeriksaan laboratorium rutin meliputi: pemeriksaan kadar LH, FSH dan T. Diagnosis KS ditegakkan berdasarkan 1) laki-laki berusia >18 tahun (18 tahun yang dipilih tidak termasuk beberapa kasus yang tidak mencapai pubertas hingga usia 14-18 tahun), 2) tanda-tanda klinis hipogonadisme, 3) rendahnya kadar LH, FSH, dan T (T <100ng/dl), 4) fungsi aksis tiroid, fungsi aksis adrenal, dan fungsi aksis hormon pertumbuhan dan fungsi sumbu hormon pertumbuhan dan prolaktin normal, 5) MRI daerah pelana menunjukkan tidak ada kelainan organik pada hipotalamus dan kelenjar hipofisis, 6) MRI buluh olfaktorius/bundel olfaktorius: buluh olfaktorius dan bundel olfaktorius yang hipoplasia atau tidak berkembang, 7) usia tulang yang terbelakang, 8) tes eksitasi GnRH menunjukkan respons yang tertunda, 9) kariotipe kromosom yang normal. Diagnosis banding: 1. Hipogonadisme hipogonadotropik idiopatik Saat ini, hipogonadisme dengan indera penciuman yang normal dan tidak ada penyebab klinis yang jelas yang dapat ditemukan secara umum disebut sebagai hipogonadisme hipogonadotropik idiopatik (nIHH). Karena hiposmia pada KS dapat bermanifestasi dalam berbagai tingkatan, terkadang tidak mudah untuk membedakan dengan jelas antara KS dan nIHH, terutama karena pasien dengan hipogonadisme sering kali tidak memiliki penilaian yang cermat terhadap fungsi penciuman. Terdapat bukti genetik bahwa gen yang mengkode reseptor GnRH dan Kisspeptin berhubungan dengan nIHH, tetapi tidak dengan migrasi sel neuroendokrin GnRH (pasien KS mungkin mengalami migrasi sel neuroendokrin GnRH yang tidak normal), yang menunjukkan bahwa KS dan nIHH mungkin memiliki latar belakang genetik dan patogenesis yang berbeda. 2. Perkembangan pubertas yang tertunda secara somatik Karena aktivitas yang tertunda dari alat yang mengeluarkan denyut nadi GnRH, yang mengakibatkan inisiasi pubertas yang lebih lambat dari biasanya pada anak-anak, sering kali terdapat riwayat keluarga yang mengalami keterlambatan pertumbuhan dan manifestasi klinis termasuk perawakan pendek yang disertai hipogonadisme. Mereka sering kali mengalami awal pubertas yang normal pada usia 18 tahun, dengan proses pubertas yang normal dan pada akhirnya mencapai kematangan seksual yang normal. Sebaliknya, pasien dengan KS tidak memiliki inisiasi pubertas yang normal. Sindrom Klinefelter adalah kelainan kromosom dengan kariotipe khas 47, XXY. Pasien datang dengan hipospadia testis kongenital dan degenerasi vitellogenik. Namun, karena fungsi hipotalamus-hipofisis normal dan testis tidak mengeluarkan cukup testosteron, penghambatan umpan balik negatif dari sel-sel penghasil LH dan FSH kelenjar hipofisis melemah, sehingga dimanifestasikan sebagai hipogonadisme hipogonadotropik, kadar LH dan FSH darah meningkat secara signifikan, dan kadar testosteron lebih rendah dari normal atau batas bawah normal. Sindrom Turner adalah kelainan kromosom dengan kariotipe umum 45,X0. Manifestasi klinis meliputi amenorea primer, perawakan pendek, kekanak-kanakan, anyaman leher, siku valgus, dan pemendekan metakarpal ke-4 dan ke-5. Kariotipe dapat dibedakan. Insiden sindrom CHARGE diperkirakan antara 1 dari 8.500 dan 1 dari 12.000 dan nama penyakit ini terdiri dari inisial manifestasi klinis berikut ini: koloboma, kelainan jantung, atresia choanal, keterbelakangan pertumbuhan dan/atau perkembangan. retardasi pertumbuhan dan/atau perkembangan, anomali genital, dan anomali telinga. Karena sebagian besar pasien dengan sindrom CHARGE juga memiliki hipoplasia/hipoplasia buli penciuman dan hipogonadisme, yang merupakan ciri-ciri klinis KS, maka kemungkinan sindrom CHARGE harus dipertimbangkan ketika mendiagnosis KS secara klinis. Sindrom CHARGE telah ditemukan terkait dengan gen CHD7 dan didiagnosis sebagai berikut: agenesis okular dan atresia lubang hidung posterior merupakan kriteria diagnostik primer dan 4 kriteria lainnya merupakan kriteria diagnostik sekunder, dengan 4 kriteria diagnostik (setidaknya 1 kriteria primer) terpenuhi. Pengobatan: Saat ini, pilihan pengobatan utama untuk pria dengan KS adalah: 1. Androgen: Untuk pasien yang tidak memerlukan kesuburan, terapi androgen dapat diberikan setelah usia 14 tahun untuk meningkatkan perkembangan karakteristik seksual sekunder pria, mempertahankan fungsi seksual yang normal, komposisi lemak tubuh, kepadatan tulang, dan untuk membantu mempertahankan suasana hati dan kognisi yang normal, tetapi terapi androgen tidak dapat mengembalikan kesuburan. Penting untuk memantau usia tulang selama penggunaan androgen untuk menghindari penutupan epifisis prematur, yang dapat memengaruhi tinggi badan seumur hidup pasien di masa dewasa. Penting untuk dicatat bahwa setelah 6 bulan pengobatan androgen, obat dapat dihentikan untuk observasi dan fungsi sumbu hipotalamus-hipofisis-gonad dievaluasi kembali. Jika volume testis unilateral meningkat secara signifikan hingga 4ml atau lebih dan kadar testosteron endogen meningkat secara signifikan, obat harus terus dihentikan untuk ditindaklanjuti dan dipertimbangkan untuk membalikkan fungsi gonad Kemungkinan untuk kembali normal. 2. Gonadotropin: Pengobatan gonadotropin memiliki potensi untuk mengembalikan kesuburan dan diberikan sebagai HCG 2.000-5.000 U dua kali seminggu melalui suntikan intramuskular. Dosis disesuaikan dengan kadar testosteron dan pertumbuhan testis, dan ketika kadar testosteron mencapai nilai rata-rata untuk pria dewasa normal, HMG/FSH 75-150 U ditambahkan 2-3 kali seminggu dengan injeksi intramuskular. Penelitian telah menunjukkan bahwa waktu rata-rata untuk produksi sperma adalah 7 bulan. Ginekomastia adalah efek samping yang umum terjadi pada pengobatan HCG. Ginekomastia dapat dihindari jika dosis HCG disesuaikan untuk mempertahankan testosteron serum pada batas bawah normal untuk menghindari produksi estrogen yang berlebihan. 3. Terapi denyut nadi GnRH: Terapi denyut nadi GnRH dapat dipertimbangkan ketika kelenjar hipofisis anterior berfungsi normal. Dengan menggunakan pompa infus portabel, GnRH diinfuskan secara subkutan dalam bentuk pulsa setiap 1,5 jam-2 jam untuk meniru pola sekresi fisiologis GnRH dan mendorong sintesis dan pelepasan gonadotropin hipofisis anterior, yang pada gilirannya meningkatkan pertumbuhan dan perkembangan testis, produksi testosteron, dan produksi sperma. Telah dilaporkan bahwa tingkat produksi sperma pada pasien yang diobati dengan pulsa GnRH selama 12 bulan mencapai 77%.