Pada tanggal 28 April 2017, Badan Pengawas Obat dan Makanan AS (FDA) menyetujui obat baru untuk pengobatan leukemia myeloid akut (AML), midostaurin (nama generik. midostaurin, nama dagang: Rydapt, diproduksi oleh Novartis). Ini adalah inhibitor kinase multi-target oral untuk pengobatan pasien dewasa dengan AML yang baru didiagnosis yang membawa mutasi FLT3.
Pada saat yang sama, FDA juga menyetujui FLT3 Mutation Assay (LeukoStrat CDx FLT3 Mutation Assay, diproduksi oleh Invivoscribe Technologies) sebagai diagnostik pendamping untuk menyaring pasien dengan leukemia myeloid akut untuk kesesuaian untuk pengobatan midostaurin dengan mendeteksi mutasi pada gen FLT3 pada pasien dengan leukemia myeloid akut. Selain itu
Midostaurin juga disetujui untuk pengobatan pasien dewasa dengan jenis kelainan darah langka tertentu, termasuk mastositosis sistemik agresif (ASM), mastositosis sistemik dengan neoplasma hematologi (SM-AHN) dan leukemia sel mast (MCL).
Midostaurin adalah terapi target pertama yang disetujui dalam kombinasi dengan kemoterapi untuk pengobatan AML dan terobosan besar pertama dalam AML dalam lebih dari 20 tahun.
Apa itu leukemia myeloid akut dengan mutasi FLT3?
Leukemia myeloid akut (AML) adalah kanker progresif cepat di mana terdapat kelebihan sel darah putih dalam darah dan sumsum tulang. Sekitar 30% leukemia myeloid akut membawa mutasi FLT3.
FLT3 dikenal sebagai FMS-like tyrosine kinase 3, juga dikenal sebagai CD135. Secara in vivo, ketika ligan FLT3 berikatan dengan reseptor FLT3, hal ini menyebabkan dimerisasi reseptor FLT3 atau autofosforilasi, memberi sinyal ke hilir, penghambatan apoptosis sel tumor dan stimulasi proliferasi dan diferensiasi sel tumor. Oleh karena itu, mutasi FLT3 pada leukemia myeloid akut merupakan prediktif dari periode remisi yang singkat dan kerentanan terhadap kekambuhan penyakit. Setelah penyakitnya kambuh, waktu bertahan hidup pasien sangat singkat.
Apa itu midostaurin?
Midostaurin adalah turunan langsung dari indolocarbazole dan astaxanthin, penghambat multi-kinase yang menargetkan berbagai protein dalam sel dan memblokir beberapa enzim pemacu pertumbuhan sel untuk memberikan efek anti-tumor.
Pada leukemia myeloid akut, midostaurin menargetkan mutasi FLT3 selain protein kinase C serin/threonine, VEGFR-2, c-KIT dan reseptor PDGFRα/β, semua mutasi yang terkait dengan AML. Selain itu, pada SM yang agresif, midostaurin menargetkan protein yang disebut KIT D816V.
Ketika menargetkan antigen FLT3, midostaurin mampu bersaing dengan ligan FLT3 untuk mengikat reseptor FLT3, sehingga memblokir jalur pensinyalan FLT3, mempercepat apoptosis tumor dan mempromosikan diferensiasi sel kanker untuk efek terapeutik.
Bukti kemanjuran: 22% pengurangan risiko kematian
Persetujuan midostaurin terutama didasarkan pada uji klinis fase III multisenter internasional, yang hasilnya dipresentasikan oleh para penyelidik pada Pertemuan Tahunan American Society of Haematology (ASH) 2015. Penelitian ini melibatkan 717 pasien berusia 18 hingga 60 tahun dengan leukemia myeloid akut positif mutasi FLT3 yang baru didiagnosis, yang secara acak ditugaskan untuk midostaurin + kemoterapi standar (rifamycin + cytarabine) atau plasebo + kemoterapi standar.
Hasil penelitian menunjukkan bahwa midostaurin mengurangi risiko kematian sebesar 23% dibandingkan dengan plasebo. Empat tahun setelah diagnosis, lebih dari separuh (51,4%) pasien yang diobati dengan midostaurin masih hidup. Proporsi pasien yang sama pada kedua kelompok dapat menjalani transplantasi sel punca setelah pengobatan, dan waktu yang diperlukan untuk pengobatan pun serupa.
Efek samping: perlu waspada terhadap cedera paru-paru
Efek samping umum midostaurin pada pasien leukemia myeloid akut termasuk neutropenia demam, mual, mukositis, muntah, sakit kepala, petechiae, nyeri muskuloskeletal, mimisan, infeksi terkait perangkat, hiperglikemia, dan infeksi saluran pernapasan atas.
Obat ini tidak boleh digunakan pada pasien yang hipersensitif terhadap komponen obat lainnya dan tidak boleh dikonsumsi oleh wanita hamil atau menyusui.
Penyakit paru-paru interstitial, beberapa di antaranya berakibat fatal, telah terjadi pada pasien yang diobati dengan monoterapi midostaurin atau dalam kombinasi dengan kemoterapi, dan FDA merekomendasikan agar dokter memantau dan menghentikan midostaurin jika pasien mengembangkan tanda atau gejala cedera paru-paru.
Bagaimana midostaurin digunakan?
Menurut sisipan produk yang disetujui, penggunaan dan dosis midostaurin yang direkomendasikan adalah sebagai berikut.
Dosis yang dianjurkan: untuk terapi induksi, 50 mg midostaurin per oral dua kali sehari pada hari ke-8 sampai 21 dengan sitarabin dan eritromisin; untuk terapi konsolidasi, 50 mg midostaurin per oral dua kali sehari pada hari ke-8 sampai 21 dengan sitarabin dan eritromisin dosis tinggi.
Antiemetik dapat diberikan sebagai profilaksis untuk mengurangi mual dan muntah sebelum pengobatan oral dengan obat ini.
Dengan kemajuan teknologi pengujian genetik, AML tidak lagi dipandang sebagai penyakit tunggal, tetapi sebagai sekelompok mutasi genetik yang berbeda. Secara hipotetis, dua pasien AML mungkin memiliki leukemia yang sama apabila dilihat di bawah mikroskop, tetapi pada tingkat genetik, mereka memiliki mutasi genetik dan fitur klinis yang sama sekali berbeda, dan tidak memerlukan pengobatan yang sama.
Meskipun midostaurin belum tersedia di Cina, midostaurin dan obat-obatan lain yang ditargetkan untuk mutasi genetik terkait AML mewakili masa depan terapi presisi untuk AML.