PV adalah kelainan mieloproliferatif kronis yang ditandai dengan hiperplasia garis keturunan merah dengan hiperplasia garis keturunan granulositik dan megakariositik akibat mutasi pada JAK2V617F atau ekson 12 dari JAK2. Mielofibrosis primer (PMF) diklasifikasikan sebagai gangguan mieloproliferatif kronis Bcr/abl-negatif. Hal ini ditandai dengan peningkatan yang signifikan dalam jumlah sel darah merah dan volume darah, dengan peningkatan neutrofil dan trombosit penggerak, serangkaian tanda dan gejala akibat polisitemia dan hiperviskositas, sering dengan splenomegali dan pruritus, dan onset yang berbahaya dan perjalanan yang panjang, dengan berbagai transformasi yang terjadi pada tahap selanjutnya.
Kasus hemositosis persisten dengan sianosis dilaporkan oleh Vaquz pada awal tahun 1892 dan pertama kali dideskripsikan oleh Turk pada tahun 1904 yang dikaitkan dengan hiperplasia granulositik dan megakariositik pada tahap awal PV. Mereka disebut sebagai gangguan myeloproliferative kronis.
I. Gambaran umum penyakit
PV adalah penyakit langka, tetapi bukan penyakit langka, kebanyakan pada usia paruh baya dan lanjut usia, usia rata-rata onset pada 50-60 tahun, lebih banyak pria daripada wanita, kejadian semua negara, kejadian lebih banyak negara dan wilayah adalah Yahudi Israel, Nagasaki, Jepang dan Gothenburg, Swedia. Tingkat kejadian Yahudi Israel: 1,3 per 100.000 pria dan 0,5 per 100.000 wanita; Nagasaki, Jepang: 1,6 per 100.000 pria dan 0,4 per 100.000 wanita; Gothenburg, Swedia: 1,4 per 100.000. Pertama kali dilaporkan di Tiongkok pada tahun 1957, dan usia rata-rata onset yang dilaporkan dalam literatur adalah 53 tahun, tetapi tidak ada insiden yang dilaporkan di Tiongkok karena kurangnya data sensus tentang penyakit ini.
II. Etiologi dan patogenesis
Meskipun etiologi PV masih belum diketahui, banyak data eksperimental menunjukkan bahwa pasien dengan PV memiliki karakteristik berikut.
1. Inisiasi patogenesis terjadi pada tingkat progenitor hematopoietik pluripoten, dan progenitor hematopoietik yang ditransformasi mendominasi progenitor yang tidak ditransformasi;
2. Produksi berlebihan dari satu atau lebih sel darah tanpa adanya rangsangan spesifik;
3. Kemampuan untuk membentuk koloni spontan secara in vitro;
4. Proliferasi sumsum tulang yang sangat aktif dan megakariosit yang aktif atau kurang berproliferasi;
5. Perubahan sitogenetik utama yang melibatkan kromosom 1, 8, 9, 13 dan 20;
6. Penyebab utama kematian pada pasien adalah perdarahan dan trombosis; 7. Terdapat hemopoiesis ekstramedullary yang kuat; 8. Terdapat kecenderungan transformasi spontan menjadi leukemia akut dan myelofibrosis.
Pada tahun 2005, empat kelompok penelitian internasional yang berbeda melaporkan adanya mutasi JAK2V617F pada lebih dari 90% pasien PV pada waktu yang hampir bersamaan di berbagai jurnal medis internasional yang bergengsi, sebuah penemuan “landmark” yang membuka cakrawala baru untuk penjelasan mekanisme molekuler yang mendasari patogenesis MPDS. JAK2 adalah tirosin kinase sitoplasma non reseptor yang memainkan peran penting dalam perkembangan myeloid dengan mentransduksi sinyal dari berbagai sitokin dan reseptor faktor pertumbuhan. V617, C618 dan beberapa residu lokal lainnya menghambat pergerakan loop aktivasi kinase dari konformasi tidak aktif ke konformasi aktif (yaitu, wilayah V617 memainkan peran langsung dalam regulasi negatif pensinyalan JAK2). Substitusi fenilalanin asam amino aromatik besar untuk valin kemungkinan akan mengganggu regulasi negatif ini, yang juga dapat menjelaskan dasar molekuler untuk pembentukan koloni spontan sel progenitor garis keturunan merah dari pasien PV dalam kultur in vitro dan sensitivitas tertentu dari sel progenitor garis keturunan merah dan sel progenitor myeloid dari pasien dengan gangguan myeloproliferative untuk beberapa faktor pertumbuhan yang berbeda, tetapi untuk patogenesis pasien mutasi-negatif JAK2V617F Namun, dasar molekuler untuk patogenesis pasien negatif mutasi JAK2V617F perlu diselidiki lebih lanjut.
III. Patologi
Lesi PV terutama melibatkan sumsum tulang, limpa dan hati. Terdapat peningkatan yang nyata pada sumsum merah dan jaringan adiposa yang relatif sedikit di sumsum tulang. Sumsum tulang pada dasarnya tetap normal dalam strukturnya, dengan hiperplasia yang ditandai dari garis keturunan merah dan sering kali dari garis keturunan granular dan megakariositik, atau dari salah satunya, dan pada beberapa pasien hanya dari garis keturunan merah saja. Eritrosit muda berproliferasi dalam pola seperti pulau yang berdekatan dengan sinus vena, granulosit dalam semua tahap berproliferasi secara difus berdekatan dengan trabekula dan di sekitar pembuluh darah, dan megakariosit berproliferasi di daerah antar-trabekula. Hiperplasia sumsum tulang sangat heterogen, dengan dilatasi sinusoidal yang signifikan. Sel penyimpanan zat besi dan butiran zat besi di sumsum tulang sangat berkurang, dan pewarnaan zat besi negatif pada sekitar 80% pasien. Kemudian dalam perjalanan penyakit, ada proliferasi fibroblas dan pembuluh darah yang ditandai, serta munculnya pulau-pulau besar sel darah merah dengan granulosit yang belum matang dan megakariosit heterogen. Pewarnaan retikulosit menunjukkan tingkat hiperplasia retikulosit yang tinggi, yang merupakan indikasi transformasi atau mielofibrosis.
PV dibagi menjadi tiga fase berdasarkan patologi sumsum tulang: fase eritropoietik (ini adalah periode hematopoiesis sumsum tulang aktif dengan hiperplasia sel garis keturunan merah disertai leukositosis dan trombositosis); fase stabil (ini adalah periode di mana seluruh sel darah tetap berada dalam kisaran normal, perubahan ini bukan disebabkan oleh transformasi normal dari hematopoiesis sumsum tulang yang sakit, tetapi akibat sumsum tulang yang digantikan oleh jaringan fibrosa yang berproliferasi secara tidak normal dan hematopoiesis sumsum tulang yang berkurang dibandingkan dengan yang sebelumnya) Kegagalan sumsum tulang (ini adalah periode peningkatan proliferasi jaringan fibrosa dalam sumsum tulang, yang mengurangi jaringan hematopoietik intramedullary dan menghasilkan hematopoiesis ekstramedullary).
Limpa yang membesar lebih awal memiliki sinus limpa yang melebar dan tersumbat secara nyata dan peningkatan sel darah merah dengan sejumlah kecil sel darah merah infantil. Pada stadium lanjut, mungkin terdapat tiga serangkai sel hematopoietik, menyerupai metaplasia myeloid. Pada hati yang membesar, sinusoid hepatik juga melebar dan disertai metaplasia myeloid. Perubahan patologis pada hati dan limpa ini juga merupakan dasar untuk hipertensi portal dan sering terjadi perdarahan gastrointestinal bagian atas. Dalam kasus trombosis pada pembuluh darah yang lebih besar, fokus infark dapat dilihat pada organ yang sesuai. Organ lain biasanya tidak memiliki perubahan patologis yang jelas.
IV. Manifestasi klinis
Timbulnya penyakit ini berbahaya dan biasanya terdeteksi secara kebetulan selama tes darah rutin, atau dalam beberapa kasus hanya setelah komplikasi seperti trombosis atau perdarahan telah terjadi.
1. Gejala neurologis: termasuk sakit kepala, pusing, bengkak dan mati rasa pada anggota badan, gangguan sensorik, kehilangan penglihatan, tinnitus dan sindrom OEMS. Pada kasus yang parah, terjadi gangguan kesadaran dan bahkan demensia. Gejala-gejala di atas terkait dengan peningkatan viskositas darah, trombositosis dan infark serebral lacunar.
2, gejala polisitemia: dimanifestasikan sebagai kongesti konjungtiva, wajah merah, bibir ungu, lidah merah gelap dan pembuluh darah marah. Hal ini disebabkan oleh sel darah merah yang berlebihan, viskositas darah yang tinggi, aliran darah yang lambat, dan hipoksia jaringan, yang mengakibatkan mikrosirkulasi dan kongesti serta pelebaran pembuluh darah sistemik.
Pendarahan: Pendarahan gusi dan pendarahan hidung adalah hal yang umum, tetapi memar pada kulit dan pendarahan saluran pencernaan juga dapat terjadi, dan beberapa pasien mengalami pendarahan otak. Penyebab perdarahan umumnya: vasodilatasi berlebihan dan stagnasi darah yang menyebabkan kerusakan endotel, fungsi trombosit yang abnormal, penggunaan analgesik non-steroid yang tidak tepat yang menyebabkan gangguan fungsi trombosit.
4. Splenomegali: biasanya ringan sampai sedang, tetapi pada kasus lanjut dengan myelofibrosis, splenomegali bisa mencapai panggul.
5. Trombosis: komplikasi yang paling umum, terjadi pada sekitar 1/3 pasien, dengan trombosis serebral yang paling umum, diikuti oleh arteri koroner jantung, vena dalam tungkai bawah dan keterlibatan limpa. PV telah dilaporkan dalam literatur sebagai penyebab penting trombosis vena hepatik (sindrom Budd-Chiar), terhitung sekitar 10% kasus. Ketika trombosit meningkat secara signifikan, hal ini juga dapat dipersulit oleh nyeri tungkai eritematosa dan, dalam kasus yang parah, sianosis atau bahkan gangren pada ekstremitas.
6, pruritus kulit: laporan asing pruritus kulit adalah gejala klinis penting dari PV, kejadian gatal-gatal yang menyakitkan pada kulit hingga 65,3%, penulis mengamati 38 kasus pasien PV memiliki 14 kasus pruritus gejala kulit, dan tidak ada perbedaan yang signifikan antara PV positif untuk mutasi JAK2V617F dan PV negatif untuk mutasi JAK2V61 7F. Pruritus terkait PV sering digambarkan sebagai rasa gatal, mati rasa, terbakar atau sensasi seperti ditusuk-tusuk jarum yang terjadi setelah kulit bersentuhan dengan air dan sering diklasifikasikan sebagai pruritus aquagenic (AP). Hal ini juga dapat dipicu oleh perubahan suhu yang tiba-tiba, kebakaran, berkeringat setelah berolahraga, konsumsi alkohol atau penggunaan alas tidur yang panas. Alasannya adalah karena infiltrasi sel mast yang ekstensif di dermis, sementara beberapa penulis telah menyarankan bahwa AP yang berhubungan dengan PV dikaitkan dengan defisiensi zat besi dan amina biogenik. Insiden pruritus pada pasien PV dengan puret positif mutasi JAK2V617F telah dilaporkan setinggi 69%.
Insiden pruritus telah dilaporkan setinggi 69% pada pasien dengan PV positif mutasi JAK2V617F. 7, Lainnya: Beberapa pasien mungkin memiliki sindrom Sweet, dan serangan asam urat klinis sering terjadi pada pasien dengan PV karena keadaan hipermetabolik sel sumsum tulang dan percepatan pemecahan nukleoprotein.
V. Uji laboratorium
1. Jumlah darah
Darah perifer mengalami peningkatan jumlah sel dari tiga garis, darahnya gelap dan tebal, kepadatan relatif darah adalah 1,075 ~ 1,080, sel darah merah ≥6 ~ 10 × 109 / L, hemoglobin ≥180 ~ 240g / L, hematokrit 0,55 ~ 0,80, jumlah retikulosit normal atau sedikit tinggi, sel darah merah memiliki ukuran yang berbeda, sel darah merah multi-warna dan berinti, dan pada tahap akhir, sel darah merah anomali dan sejumlah besar sel darah merah berbentuk tetesan air mata dapat terlihat. Eritrosit dapat terlihat pada tahap akhir, menunjukkan komplikasi mielofibrosis. Masa hidup eritrosit normal pada tahap awal dan memendek kemudian. 2/3 pasien memiliki jumlah sel darah putih yang meningkat, sebagian besar 12-15 x 109 / L, dengan beberapa melebihi 50 x 109 / L. Ada juga pergeseran nuklir ke kiri dan sejumlah kecil granulosit remaja menengah dan akhir. Skor NAP neutrofil meningkat pada 70% pasien, dan chemiluminescence granulosit sebagai respons terhadap antagonis tertentu seperti leukotrien menunjukkan penghambatan selektif yang abnormal. Jumlah trombosit berkisar antara 450 sampai 800 x 109/L pada separuh pasien, dan terlihat trombosit yang besar dan raksasa. Trombosit memiliki respons abnormal terhadap agregasi yang diinduksi epinefrin atau bahkan kurang, produksi tromboksan A2 dan sekresi metabolik meningkat, tetapi pengikatan terhadap stimulasi faktor pengaktif trombosit berkurang, dan ekspresi reseptor trombosit berkurang.
2. Gambar sumsum tulang
Sumsum tulang bersifat proliferatif atau secara nyata demikian, dengan garis keturunan merah yang dominan berproliferasi, sering kali disertai dengan garis keturunan granulosit dan megakariosit. Proporsi sel dalam setiap fase garis keturunan adalah normal. Pewarnaan zat besi menunjukkan penurunan atau bahkan hilangnya zat besi intraseluler dan ekstraseluler. Biopsi sumsum tulang menunjukkan perubahan patologis yang disebutkan di atas, yang dapat membantu dalam diagnosis.
3. Volume eritrosit
Volume eritrosit meningkat secara signifikan pada pasien dengan PV ketika diukur dengan metode pelabelan nukleotida 51Cr. Tes ini merupakan indikator penting untuk mengkonfirmasi diagnosis eritrositosis dan sangat reprodusibel. Dalam kasus hipertensi portal bersamaan, peningkatan volume plasma dapat memberikan ilusi RBC, Hb dan HCT yang normal, dan fenomena serupa dapat terjadi pada kasus defisiensi zat besi. Dalam hal ini, diagnosis dapat dikonfirmasi dengan memeriksa volume sel darah merah.
4. Kromosom
Sekitar 25-35% pasien memiliki berbagai kelainan yang didapat pada kariotipe sumsum tulang. Kelainan 5q-, 7q- dan kelainan lainnya dapat muncul setelah kemoterapi atau radioterapi, atau setelah perkembangan penyakit. Mereka yang memiliki kelainan sitogenetik pada saat diagnosis memiliki prognosis yang buruk.
5. Biologi molekuler
Hampir semua pasien dengan PV mengalami peningkatan ekspresi faktor anti-apoptosis seperti Bcl-XL (B-cell leukemia-XL) dan aktivasi STAT3 atau STAT5 yang berlebihan di sumsum tulang sel darah merah muda. Penelitian terbaru menunjukkan bahwa 95% pasien dengan PV memiliki mutasi JAK2V617F.
6. Lainnya
Tes reologi darah menunjukkan peningkatan yang signifikan dalam viskositas darah dan melambatnya sedimentasi darah. Semua parameter koagulasi dan fibrinolitik sebagian besar normal, tetapi ada laporan penurunan antitrombin, protein C dan protein S, dan adanya resistensi protein C, menunjukkan penurunan aktivitas antikoagulan. Serum vitamin B12 meningkat secara signifikan pada sekitar 40% pasien karena peningkatan pelepasan dari granulosit. Asam folat dan feritin sering berkurang. Asam urat darah dan LDH meningkat. Analisis gas darah menunjukkan saturasi oksigen normal. Kadar EPO serum berkurang. Dalam kultur sel punca sumsum tulang in vitro, pertumbuhan BFU-E sering tanpa kehadiran EPO. Ekokardiografi menunjukkan bahwa 77% pasien dengan PV memiliki patologi katup aorta atau mitral seperti penebalan katup dan redundansi, yang merupakan salah satu dasar patologis untuk komplikasi tromboemboli.