Pengobatan konvensional penyakit Crohn (CD) telah dikaitkan dengan sejumlah masalah dalam hal kemanjuran dan efek samping. Infliximab, yang dikenal dengan nama dagang Remicade, adalah antibodi monoklonal IgG1 chimeric manusia-tikus terhadap faktor nekrosis tumor-α (TNF-α), yang bekerja secara terapeutik dengan memusuhi TNF-α, faktor pro-inflamasi yang memainkan peran kunci dalam patogenesis peradangan kekebalan CD. Infliximab adalah agen biologis baru pertama yang disetujui oleh FDA AS untuk pengobatan CD dan telah digunakan di seluruh dunia selama hampir 10 tahun. Sebuah studi terkontrol secara acak telah mengkonfirmasi kemanjuran infliximab dalam menginduksi dan mempertahankan remisi dan keamanan penggunaannya pada CD aktif dan CD yang dikombinasikan dengan fistula enterokutan, anal atau rektovaginal, yang telah dikonfirmasi lebih lanjut oleh berbagai studi klinis di luar negeri. Pada tahun lalu, kami juga telah memperoleh pengalaman dalam penggunaan infliximab untuk pengobatan CD. Berdasarkan pendapat konsensus dari negara-negara asing [6-8], dikombinasikan dengan pengalaman dan situasi aktual di Tiongkok, Kelompok Kolaborasi Penyakit Radang Usus dari Chinese Society of Gastroenterology telah membahas protokol yang direkomendasikan berikut ini untuk pengobatan CD dengan infliximab.
Induksi remisi.
1, CD aktif sedang hingga berat, yang telah diobati dengan terapi reguler, yaitu kortikosteroid atau imunosupresan (misalnya azathioprine, dll.) yang tidak efektif atau tergantung hormon, atau yang tidak toleran (kontraindikasi atau efek samping yang serius).
2. CD yang dikombinasikan dengan fistula enterokutan, fistula anal atau fistula rektovaginal, yang gagal menanggapi pengobatan rutin (termasuk antibiotik, imunosupresan, dll.).
Pemeliharaan remisi.
Pasien yang disebutkan di atas, yang telah diobati secara efektif dengan infliximab atau mencapai remisi.
Indikasi lain untuk infliximab yang telah direkomendasikan di luar negeri dalam beberapa tahun terakhir ini adalah: CD pada anak-anak; manifestasi ekstra-intestinal tertentu dari CD; CD aktif yang parah, yang belum diobati dengan kortikosteroid tetapi secara klinis ingin membaik sesegera mungkin. Tidak ada pengalaman nasional di bidang ini.
Rekomendasi indikasi didasarkan pada bukti dari studi klinis dan pertimbangan rasio manfaat-risiko dan rasio biaya-manfaat dari aplikasi infliximab, dengan mempertimbangkan pengalaman aplikasi awal dan situasi aktual di Tiongkok. Sejumlah studi klinis di luar negeri [1-5] dan pengalaman aplikasi awal di Cina telah menunjukkan kemanjuran positif infliximide dalam menginduksi dan mempertahankan remisi dalam pengobatan CD. Namun demikian, masalah utama berikut ini ada dalam pengobatan CD dengan infliximab: tidak efektif pada semua pasien; efikasi jangka panjang dan keamanan pengobatan jangka panjang belum dipelajari secara mendalam.
II. Kontraindikasi.
Kontraindikasi penggunaan infliximab untuk pengobatan CD meliputi: ① Infeksi aktif, infeksi kronis atau riwayat infeksi berulang baru-baru ini. Dari semua ini, perhatian khusus harus diberikan pada infeksi Mycobacterium tuberculosis (baik infeksi TB aktif maupun laten) dan infeksi virus hepatitis B di Tiongkok. (ii) Gagal jantung kongestif. (iii) Neoplasma ganas (baik riwayat saat ini maupun masa lalu). (iv) Lesi demielinasi pada sistem saraf. Hipersensitivitas terhadap komponen protein yang berasal dari tikus. Kehamilan.
Kriteria spesifik untuk penentuan infeksi Mycobacterium tuberculosis dan infeksi virus hepatitis B dijelaskan di bawah ini.
Infeksi Mycobacterium tuberculosis: Insiden tuberkulosis secara signifikan lebih tinggi pada pasien yang diobati dengan infliximab daripada populasi umum, yang terkait erat dengan aktivasi infeksi tuberkulosis laten selama pengobatan infliximab. Oleh karena itu, riwayat TB yang rinci dan pemeriksaan TB secara menyeluruh, termasuk radiografi dada rutin dan tes kulit PPD, harus dilakukan sebelum penggunaan infliximab. Berikut ini adalah pengobatan yang tepat untuk berbagai kondisi yang ditemukan pada pemeriksaan: (i) radiografi dada yang menunjukkan TB aktif atau tes kulit PPD positif yang kuat, harus diberikan hanya setelah pengobatan anti-tuberkulosis secara teratur dan dinyatakan sembuh. (ii) Mereka yang memiliki radiografi dada yang menunjukkan adanya tuberkulosis lama atau riwayat tuberkulosis tanpa pengobatan standar, harus diobati dengan profilaksis anti-tuberkulosis sebelum menggunakan infliximab, dan dengan profilaksis anti-tuberkulosis selama penggunaan infliximab (mulai infliximab setelah 2 bulan pengobatan isoniazid dan lanjutkan dengan isoniazid selama 4 bulan). (3) Cina adalah negara dengan prevalensi tuberkulosis yang relatif tinggi, dan radiografi dada negatif atau tes kulit PPD yang tidak positif atau bahkan negatif tidak menjamin tidak adanya infeksi tuberkulosis laten. Pedoman yang relevan dari Inggris [9] merekomendasikan bahwa untuk orang yang berisiko tinggi infeksi tuberkulosis, bahkan jika tidak ada infeksi tuberkulosis laten yang terdeteksi saat menerima infliximab, mereka masih harus diobati dengan isoniazid sebagai pengobatan anti-tuberkulosis preventif selama 6 bulan. Pedoman ini telah diadopsi di Hong Kong untuk populasi lokal dan dapat digunakan sebagai referensi; ④ Mereka yang memiliki riwayat TB sebelumnya yang telah menerima pengobatan standar dan telah disertifikasi sembuh dapat langsung memulai pengobatan infliximab.
Infeksi virus Hepatitis B: Keamanan infliximab pada pasien dengan virus hepatitis B kronis tidak diketahui. Pengobatan berikut ini harus diberikan kepada pasien yang HBsAg positif dengan peningkatan transaminase atau/dan HBV-DNA ≥103 kopi/ml: 1) Pengobatan antivirus harus diberikan sampai transaminase dinormalisasi dan HBV-DNA berkurang menjadi <103 kopi/ml. (2) Untuk pasien HBsAg positif dengan transaminase normal dan HBV-DNA <103 kopi/ml, tidak ada konsensus apakah terapi antivirus harus diberikan, dan pasien ini harus dipantau secara ketat untuk perubahan fungsi hati selama pengobatan dengan infliximab. III. Penggunaan. (i) Dosis dan durasi induksi dan pemeliharaan suetiolisis. 1. Infliximab 5 mg/kg diberikan pada minggu ke-0, 2 dan 6 sebagai remisi induksi; dosis yang sama diberikan pada interval 8 minggu setelahnya untuk terapi pemeliharaan yang panjang. 2. Jika pasien tidak merespon 2 dosis awal pengobatan, infliximab tidak lagi diberikan; jika respon terhadap pengobatan menurun atau hilang, dosis dapat ditingkatkan menjadi 10 mg/kg atau dipertahankan pada dosis yang sama dan interval dosis dikurangi menjadi 4-7 minggu. 3. Individu yang menerima kortikosteroid dan / atau obat imunosupresif sebelum penggunaan infliximab harus melanjutkan pengobatan asli mereka ketika memulai terapi infliximab. Setelah mencapai remisi klinis lengkap, hormon harus diruncingkan hingga penghentian tergantung pada respons klinis. Imunosupresan harus selalu dikombinasikan dengan infliximab jika ditoleransi pada pasien yang sebelumnya diobati dengan imunosupresan. (ii) Berkenaan dengan terapi pemeliharaan. Studi klinis telah menunjukkan bahwa penggunaan infliximab secara teratur dalam jangka panjang efektif dalam mempertahankan remisi. Sebaliknya, dosis intermiten yang tidak teratur sesuai dengan perubahan gejala dapat mengakibatkan penurunan efikasi dan peningkatan efek samping [10]. Oleh karena itu, terapi pemeliharaan rutin jangka panjang dengan dosis teratur saat ini dianjurkan. Namun, penggunaan infliximab jangka panjang cukup mahal, sehingga beberapa penelitian telah menggunakan infliximab sebagai transisi untuk menghentikan infliximab dan melanjutkan dengan pemeliharaan imunosupresif setelah penyakit dalam remisi penuh dan hormon dapat dihentikan [5]. Meskipun studi klinis lebih lanjut diperlukan untuk mengkonfirmasi kemanjuran terapi ini dalam mempertahankan remisi, terapi ini dapat digunakan sebagai referensi untuk praktik klinis saat ini. (iii) Pengamatan klinis. 1. Penilaian efikasi. (1) Indikator penilaian meliputi: indeks aktivitas penyakit (CDAI yang disederhanakan atau CDAI Terbaik) atau kondisi fistula (jumlah drainase tabung impoten dan jumlah penutupan); ukuran ulkus endoskopik dan penyembuhan mukosa; indikator inflamasi serum (protein C-reaktif dan laju sedimentasi eritrosit). (2) Kemanjuran dinilai sebagai: remisi, efektif, tidak efektif (lihat Ref. 11 untuk rinciannya). 2. Pengamatan reaksi yang merugikan. 3. Tindak lanjut: tanda dan gejala, tes darah, protein C-reaktif, dan laju sedimentasi eritrosit harus dicatat sebelum setiap dosis; fungsi hati dan radiografi dada sesuai kebutuhan; kolonoskopi harus dilakukan 4 minggu setelah dosis ketiga induksi remisi dan setahun sekali selama masa pengobatan pemeliharaan (tergantung pada kondisi). IV. Reaksi yang merugikan dan tindakan pencegahan. (i) Reaksi infus obat: kejadian 3%-10%, reaksi serius 0,1%-1%. Dipercaya bahwa perkembangan antibodi anti-Inflamisil berkaitan erat dengan reaksi infus obat. Reaksi infus terjadi selama infus obat dan dalam waktu 2 jam setelah menghentikan infus. Laju infus tidak boleh terlalu cepat. Antihistamin dan kortikosteroid harus diberikan 30 menit sebelum infus untuk mencegah reaksi infus pada pasien yang pernah mengalami reaksi infus terhadap infliximide. Infus harus ditangguhkan dan diobati sesuai dengan tingkat reaksinya. Sebagian besar pasien dapat menyelesaikan infus setelah perawatan ini. (ii) Reaksi alergi yang tertunda (reaksi seperti serum sickness): kejadiannya 1%-2%. Manifestasi klinisnya adalah nyeri otot, artralgia, demam, kemerahan pada kulit, urtikaria, pruritus, oedema pada wajah dan tangan serta kaki dan reaksi lain yang mirip dengan serum sickness. Pengobatan: (1) Gejala dapat mereda secara spontan, jika perlu, pengobatan kortikosteroid jangka pendek; (2) Bagi mereka yang mengalami reaksi alergi tertunda, berikan kortikosteroid oral 30 menit sebelum dan sesudah obat diberikan lagi; (3) Bagi mereka yang masih mengalami kekambuhan meskipun telah dilakukan pengobatan di atas, hentikan pemberian obat. (iii) Autoantibodi dan lupus eritematosus terkait obat: Dilaporkan bahwa hingga 40% pasien yang diobati mengembangkan antibodi antinuklear serum dan 15% mengembangkan antibodi DNA anti-untai ganda. Insiden lupus eritematosus terkait obat adalah sekitar 1% dan biasanya muncul sebagai artritis, polipoiditis, eritema seperti kupu-kupu, dll. Jarang, ada keterlibatan ginjal atau sistem saraf pusat, dan biasanya sembuh dengan cepat setelah penghentian obat. Karena produksi autoantibodi jarang terjadi pada mereka yang mengembangkan lupus eritematosus terkait obat, produksi autoantibodi bukan merupakan kontraindikasi untuk melanjutkan pengobatan dengan infliximab. Jika lupus eritematosus terkait obat berkembang, obat harus dihentikan. (iv) Infeksi: Infeksi oportunistik dapat melibatkan hampir semua organ tubuh, dengan infeksi saluran pernafasan dan saluran kemih yang paling umum; organisme yang menular termasuk berbagai bakteri non-spesifik dan spesifik, serta infeksi jamur. Beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa infeksi serius yang terjadi dalam konteks terapi infliximab lebih mungkin terlihat pada mereka yang menggunakan kortikosteroid bersamaan. Oleh karena itu, penting untuk secara ketat menyingkirkan infeksi sebelum pemberian dan untuk memantau secara ketat terjadinya infeksi selama pemberian. Untuk infeksi serius seperti pneumonia atau sepsis yang terjadi selama pemberian, disarankan untuk melanjutkan pengobatan dengan infliximab setelah 3-6 bulan pengendalian infeksi secara menyeluruh. Infeksi tuberkulosis selama pengobatan dengan infliximab telah dilaporkan di seluruh dunia. Tuberkulosis dapat terjadi setelah dosis kedua atau ketiga, atau dalam waktu 1 sampai 2 tahun setelah suntikan pertama, dengan waktu rata-rata terjadinya adalah 123 d. Tuberkulosis sering muncul sebagai tuberkulosis ekstrapulmoner (>50%) dan sering dikaitkan dengan proses diseminasi [5]. Oleh karena itu, perkembangan infeksi tuberkulosis setelah pengobatan infliximab harus sangat dijaga. Penyaringan menyeluruh untuk infeksi tuberkulosis aktif dan laten dan pengobatan yang tepat sebelum pengobatan sangat penting, dan tindak lanjut secara teratur dan pemantauan ketat infeksi tuberkulosis harus dilakukan selama pemberian obat. Jika transaminase atau/dan HBV-DNA meningkat selama pengobatan, terapi antivirus tambahan dianjurkan.
(v) Peningkatan risiko limfoma dan keganasan lainnya: Hal ini berkaitan dengan keamanan penggunaan infliximab jangka panjang dan lagi-lagi merupakan masalah yang paling kontroversial saat ini. Tidak ada bukti yang cukup untuk mendukung peningkatan risiko limfoma atau keganasan lainnya atau bukti yang cukup untuk sepenuhnya mengecualikan kemungkinan tersebut. Adanya limfoma atau keganasan lainnya (termasuk riwayat masa lalu) harus disingkirkan sebelum pengobatan, dan pemantauan tindak lanjut secara teratur diperlukan selama pengobatan.
(vi) Lain-lain: Sindrom seperti demielinasi, neuritis optik, myelitis transversal, multiple sclerosis dan sindrom Guillain-Barre telah dilaporkan pada pasien yang diobati dengan infliximide; mereka dapat memperburuk gagal jantung kongestif sedang atau berat yang sudah ada sebelumnya. Oleh karena itu, pasien yang disebutkan di atas dikontraindikasikan dan sebagian besar dari mereka dapat pulih dari komplikasi ini jika terjadi selama pengobatan dengan menghentikan obat dan mengobatinya dengan tepat.
(vii) Keamanan dalam kehamilan: Sampai lebih banyak bukti tersedia tentang keamanan penggunaan dalam kehamilan, direkomendasikan bahwa obat ini tidak boleh digunakan selama kehamilan, bahwa kehamilan harus dihindari selama pengobatan, dan bahwa obat ini harus dihentikan jika kehamilan terjadi selama pengobatan.
Target baru untuk pengobatan penyakit Crohn dan kolitis ulseratif: penyembuhan mukosa.
Penyakit radang usus (IBD) mencakup kolitis ulseratif (UC) dan penyakit Crohn (CD). Penyembuhan mukosa telah lama menjadi tujuan penting dalam pengobatan IBD. Namun demikian, sebagian besar perawatan konvensional telah gagal mencapai tujuan penyembuhan mukosa. Penggunaan biologik telah mengubah persepsi ini, karena biologik tidak hanya memberikan bantuan gejala yang cepat, tetapi juga mempromosikan dan mempertahankan penyembuhan mukosa.
Saat ini, tingkat keparahan lesi dan perubahan pasca-pengobatan pada kolon CD terminal dan ileum terutama dinilai dengan mikroskop kolorektal. Namun demikian, tidak ada standar endoskopi yang diterima. Karena ulserasi adalah manifestasi utama peradangan mukosa usus pada IBD, hilangnya ulkus setelah pengobatan adalah kriteria endoskopi untuk penyembuhan mukosa yang digunakan dalam sebagian besar penelitian hingga saat ini, meskipun adanya perubahan inflamasi aktif ringan, seperti kongesti ringan, perubahan granular atau ulkus aphthous, dapat ditoleransi.
Pengobatan Infliximab menghasilkan penyembuhan mukosa yang lebih baik. Penyembuhan mukosa lengkap tidak tercapai dengan terapi hormonal. Efek penyembuhan mukosa dari agen imunosupresif seperti azathioprine (AZA) memerlukan periode pengobatan yang lebih lama. Dalam studi subkelompok yang membandingkan kemanjuran pengobatan reguler versus sesuai permintaan dengan infliximab dalam studi ACCENT I, penyembuhan mukosa dicapai pada 29% kelompok reguler setelah 3 pengobatan induksi pada 10 minggu, dibandingkan dengan 3% kelompok sesuai permintaan. Dalam studi SONIC, 30,1% pasien dalam kelompok infliximab saja mencapai penyembuhan mukosa pada 26 minggu, secara signifikan lebih tinggi daripada 16,5% pada kelompok AZA saja.
Penyembuhan mukosa dapat mengubah perjalanan alami penyakit Crohn. CD bergantian secara klinis antara kambuh dan remisi, dengan komplikasi progresif yang terjadi seiring dengan perkembangan penyakit, dengan sekitar 80% pasien yang memerlukan pembedahan selama masa hidup mereka dan 20% hingga 70% pasien (tergantung pada waktu tindak lanjut) yang memerlukan operasi ulang setelah pembedahan karena kambuh pasca operasi dengan komplikasi. Dalam dekade terakhir ini, semakin banyak penelitian prospektif dan retrospektif telah dilaporkan tentang dampak penyembuhan mukosa pada perjalanan alami CD. Sebuah studi prospektif baru-baru ini menunjukkan bahwa 70,8% pasien dengan penyembuhan mukosa mempertahankan remisi pada presentasi pertama CD, baik pengobatan “step-up” atau “step-down”, sementara hanya 27,3% dari mereka yang tidak mencapai penyembuhan mukosa mempertahankan remisi. Penyembuhan mukosa memiliki potensi untuk memperpanjang remisi bebas hormon, mengurangi komplikasi, dan mengurangi tingkat operasi. Ini berarti bahwa penyembuhan mukosa memiliki potensi untuk memperlambat dan menghentikan perkembangan alami CD.
Dasar pemikiran untuk rejimen pengobatan ‘step-up’ tradisional telah dipertanyakan dalam beberapa tahun terakhir, karena dianggap sulit untuk membalikkan ketika lesi telah berkembang menjadi kerusakan struktural yang parah atau bahkan komplikasi. Sebuah studi plasebo terkontrol acak sebelumnya terhadap anak-anak yang membutuhkan terapi glukokortikoid pada awal pengobatan menemukan bahwa tingkat tindak lanjut 2 tahun remisi hormonal secara signifikan lebih tinggi pada kelompok 6-merkaptopurin daripada kelompok plasebo, menunjukkan bahwa penggunaan awal imunosupresan dapat meningkatkan hasil. Sebagian besar penelitian terbaru menemukan bahwa antibodi monoklonal TNF-α tampaknya lebih efektif pada anak-anak dan remaja daripada pada orang dewasa. Dalam sebuah studi yang terkenal tentang terapi “step-up” versus “step-down”, pasien yang baru didiagnosis dengan CD aktif dibagi menjadi kelompok “step-down” dan kelompok “step-up”. “Yang pertama diberi infliximab dalam kombinasi dengan AZA pada awalnya, sedangkan yang kedua secara tradisional dimulai dengan glukokortikoid, gagal dengan AZA, dan gagal lagi dengan infliximab. Tindak lanjut adalah 2 tahun. Tingkat remisi pada minggu ke-26 dan 52 adalah 60,0% berbanding 35,9% dan 61,5% berbanding 42,2% pada kedua kelompok, dan tingkat penyembuhan ulkus pada 2 tahun masing-masing adalah 73,1% dan 30,4% pada kedua kelompok (p=0,0028), dengan tujuh kasus yang memerlukan pembedahan untuk komplikasi usus pada kelompok yang terakhir tetapi tidak ada pada kelompok yang pertama. Tampaknya ada konsensus yang berkembang bahwa pengobatan dini dan agresif menghasilkan hasil klinis yang lebih baik dan tingkat penyembuhan mukosa yang lebih tinggi. Ini berarti bahwa pengobatan farmakologis agresif dini mungkin lebih membantu dalam mengubah perjalanan alami CD.