Tumor neuroendokrin gastroenteropankreatik (GEP-NET) adalah kelompok tumor yang relatif tidak umum yang berasal dari sistem saraf yang menyebar. Karena insidennya yang rendah, mereka belum mendapat banyak perhatian. Selama beberapa dekade terakhir, tingkat diagnostik tumor ini telah meningkat secara signifikan karena kemajuan dalam patologi diagnostik, teknik endoskopi dan teknologi pencitraan. Diagnosis tumor neuroendokrin gastroenteropankreatik terutama didasarkan pada gejala klinis, kadar hormon, berbagai tes pencitraan dan pemeriksaan patologis. Namun demikian, diagnosis dini sulit dilakukan karena kurangnya spesifisitas dalam presentasi klinis sebagian besar tumor neuroendokrin gastroenteropankreatik.
Penanda umum untuk tumor neuroendokrin gastroenteropankreas
Selain manifestasi klinis dan fitur patologis, diagnosis GEP-NET sangat bergantung pada penanda biokimianya. Beberapa penanda hanya diekspresikan pada jenis tumor tertentu yang spesifik, sementara penanda lainnya seperti chromogranin A (CgA) dan 5-hydroxyindoleacetic acid (5-HIAA), biomarker yang paling umum digunakan, merupakan penanda umum untuk GEP-NET.
Ini adalah partikel glikoprotein asam yang disekresikan oleh banyak sel neuroendokrin normal dan banyak sel tumor neuroendokrin, dengan berat molekul 49 kDa dan terdiri dari 439 asam amino. Sensitivitas CgA untuk diagnosis tumor neuroendokrin berkisar antara 77,8% hingga 84,0% dan spesifisitas dari 71,3% hingga 85,3%.
Kadar CgA darah meningkat pada sekitar 60-80% pasien GEP-NET, tetapi beberapa faktor seperti insufisiensi ginjal, penggunaan inhibitor pompa proton atau gastritis atrofi kronis harus diperhatikan. Kadar CgA darah dikaitkan dengan ukuran tumor, prognosis pasien dengan tumor dan perkembangan ganasnya. NET yang lebih kecil mungkin memiliki kadar CgA darah yang normal.
Meskipun deteksi kadar CgA yang bersirkulasi penting untuk diagnosis GEP-NET, namun seringkali terbatas dalam praktik klinis. Baik ELISA maupun RIA tidak dapat digunakan untuk sepenuhnya mencapai deteksi waktu nyata. Alasan untuk hal ini mungkin terkait dengan fakta bahwa semua pengujian yang ada memerlukan pengujian spesimen secara massal (biaya pengujian individu untuk satu pasien terlalu tinggi).
Tantangan ini baru-baru ini diatasi dengan penggunaan Biomolecular Interaction System (BIAcore) di Unit Penelitian Peptida Terkait Penyakit Manusia penulis, yang menggunakan teknologi resonansi plasmon permukaan untuk pertama-tama memberi label antibodi CgA pada chip yang dibuat khusus dan kemudian mengirimkannya ke sistem deteksi melalui sensor untuk mendeteksi kadar CgA plasma melalui perubahan biomekanik yang dihasilkan oleh reaksi pengikatan antigen-antibodi. Tujuannya adalah untuk mendeteksi kadar CgA plasma. Chip berlabel dapat digunakan berulang kali selama periode waktu tertentu, memecahkan masalah klinis deteksi waktu nyata.
5-Hydroxytryptamine (5-HT) adalah tumor neuroendokrin yang berasal terutama dari kromofor usus dan dapat menyebabkan gejala seperti sindrom karsinoid. 5-HIAA adalah metabolit 5-hydroxytryptamine dan umumnya meningkat pada tumor neuroendokrin ileum. Penting untuk dicatat bahwa pengukuran 5-HIAA urin dapat dipengaruhi oleh makanan dan obat-obatan. Pisang, terong, nanas, kopi, asetaminofen dan anti-hipertensi dapat menyebabkan masalah positif palsu, sedangkan aspirin dan alkohol dapat menyebabkan masalah negatif palsu.
2) Pengujian tingkat hormon
GEP-NET menghasilkan berbagai hormon gastrointestinal dan menguji kadar hormon-hormon ini dapat membantu menentukan jenis tumor. Misalnya, pasien dengan gastrinoma mengalami peningkatan kadar serum gastrin (Gastrin), pasien dengan insulinoma mengalami hiperinsulinemia (Insulin), dan kadar peptida usus vasoaktif (VIP) yang tinggi dapat dideteksi dalam darah pasien dengan tumor peptida usus vasoaktif. Selain itu, tes untuk 5-HT, polipeptida pankreas, glukagon dan hormon penghambat pertumbuhan juga berguna dalam membedakan jenis tumor neuroendokrin. Sebagian besar tes untuk kadar hormon ini dilakukan dengan RIA dan oleh karena itu secara klinis terbatas.
Pencitraan
Berbagai teknik pencitraan telah dikembangkan selama beberapa dekade terakhir, yang telah memfasilitasi diagnosis GEP-NET. Namun demikian, fokus utama GEP-NET tidak dapat ditemukan pada 20-50% kasus. Khususnya, gastrinoma dan tumor karsinoid yang berasal dari midgut bahkan lebih sulit dipahami, dan orang sering kembali mencari lokasi primer hanya ketika metastasis ditemukan.
1) Pemeriksaan CT/MRI
Pemeriksaan CT dan magnetic resonance imaging (MRI) sangat membantu dalam melokalisasi dan mendiagnosis tumor neuroendokrin gastroenteropankreatik, tetapi lebih sulit untuk mendiagnosis tumor yang lebih kecil dari 1cm. Pemindaian dinamis dan multi-fase dapat meningkatkan diagnosis GEP-NET. Tingkat deteksi CT scan konvensional untuk GEP-NET berkisar antara 22% hingga 45%, dan sensitivitas pemindaian lapisan tipis untuk diagnosis GEP-NET bisa mencapai 80%. Demikian pula, penggunaan agen kontras MRI yang ditingkatkan kontras dinamis (partikel oksida besi superparamagnetik ultra-kecil) dapat mendeteksi permeabilitas vaskular dan mengevaluasi kelenjar getah bening. MRI molekuler yang menggunakan antibodi atau peptida berlabel gadolinium dapat mendeteksi reseptor pada sel tumor dan mengidentifikasi antigen tumor, seperti Erb-B2, dan berguna dalam menilai kemanjuran obat anti-tumor.
2) Ultrasonografi
Endoskopi ultrasonografi berguna dalam diagnosis tumor neuroendokrin yang diduga berasal dari pankreas. Sementara USG polos masih terkait dengan pengalaman operator, teknik seperti USG endoskopi (EUS), USG intraoperatif (IOUS) dan USG laparoskopi telah meningkatkan tingkat deteksi GEP-NET. EUS yang dikombinasikan dengan biopsi aspirasi jarum halus dapat mendeteksi 45-60% lesi yang berasal dari duodenum dan 90%-100% lesi yang berasal dari pankreas, sementara USG laparoskopi yang dikombinasikan dengan biopsi hati jarum halus berguna dalam menentukan sifat metastasis hati.
3) Pencitraan reseptor penghambat pertumbuhan (SRS)
Permukaan sel dari sebagian besar tumor neuroendokrin gastroenteropankreatik kaya akan reseptor penghambat pertumbuhan, dan sekitar 70%-90% GEP-NET mengekspresikan beberapa subtipe reseptor penghambat pertumbuhan, terutama reseptor tipe 2 dan tipe 5. SRS adalah metode yang paling sensitif untuk mengidentifikasi semua metastasis hati GEP-NET, dengan sensitivitas 81-96% (50%-90% untuk angiografi, 55%-70% untuk MRI, dan 14% untuk USG). Sensitivitas SRS untuk diagnosis non-insulinoma adalah 55%-77% dan untuk diagnosis insulinoma hanya 25%. prognosis yang lebih buruk untuk pasien SRS-negatif mungkin terkait dengan fakta bahwa kelompok pasien ini tidak mendapat manfaat dari pengobatan dengan inhibitor pertumbuhan dan analognya.
Meskipun SRS adalah teknik pencitraan yang sangat efektif untuk diagnosis sebagian besar GEP-NET, namun hal ini dipengaruhi oleh sejumlah faktor. Misalnya, pasien dengan penyakit Crohn juga dapat hadir dengan ekspresi reseptor penekan pertumbuhan (SSTR) yang meningkat. Selain itu, beberapa GEP-NET mungkin terlalu kecil atau mungkin tidak mengekspresikan tingkat SSTR yang cukup untuk dideteksi. Alasan lain untuk kegagalan mendeteksi lesi termasuk sinyal lemah di area latar belakang yang tinggi (misalnya hati), masalah teknis (waktu pemindaian yang terlalu singkat), dll.
Tomografi Emisi Positron (PET)
Pencitraan fungsional adalah teknik pencitraan yang relatif baru berdasarkan aktivitas metabolik tumor dan sering dilakukan dengan menggunakan berbagai substrat radioaktif. Meskipun 18F-deoxyglucose (FDG)-PET adalah teknik yang diterima untuk pencitraan tumor, namun teknik ini tidak banyak bermanfaat untuk sebagian besar GEP-NET, kecuali untuk tumor agresif. Baru-baru ini, penggunaan penanda 68Ga [(68Ga-DOTA)-D-Phe(1)-Tyr(3)-octreotide] telah terbukti efektif dalam mendeteksi GEP-NET metastatik. studi klinis telah menemukan bahwa pencitraan PET penanda 68Ga memiliki tingkat deteksi dan sensitivitas yang lebih tinggi untuk NET daripada SRS.
Endoskopi gastrointestinal
Penggunaan endoskopi sebagai pemeriksaan umum saluran pencernaan menjadi semakin umum dan membantu meningkatkan tingkat deteksi Jaring pada saluran pencernaan. Meskipun endoskopi tidak dapat secara langsung menentukan NET, endoskopi dapat dikombinasikan dengan biopsi untuk mendeteksinya secara pra-operasi daripada menunggu pengujian patologis pascaoperasi. Lebih dari separuh kasus GEP-NET yang diidentifikasi di departemen gastroenterologi rumah sakit penulis pertama kali terdeteksi oleh endoskopi, dan kelompok pasien ini mungkin tidak memiliki gejala klinis yang khas.
Mikroskopi usus kecil balon ganda memberikan inspeksi visual yang terbatas pada lesi usus kecil, tetapi memiliki keuntungan untuk mengidentifikasi lokasi NET usus kecil dan asal histologis tumor dengan biopsi. Meskipun sensitivitas diagnostik teknik ini hanya antara 21% dan 52%, namun teknik ini memiliki beberapa aplikasi dalam mengidentifikasi perdarahan usus kecil akibat NET. Endoskopi kapsul memiliki keuntungan karena tidak menimbulkan rasa sakit dan lebih aman daripada mikroskopi usus kecil, dengan kelemahan lokalisasi yang kurang akurat dan ketidakmampuan untuk mengambil biopsi. Oleh karena itu, beberapa orang menganjurkan bahwa pasien yang dicurigai memiliki NET di usus halus harus terlebih dahulu menjalani endoskopi kapsul untuk menentukan lokasi lesi, diikuti dengan mikroskop usus halus yang ditargetkan dan biopsi.
Teknik Angiografi
Meskipun angiografi sederhana sebagian besar telah digantikan oleh angiografi MRI atau angiografi CT 3D, angiografi selektif atau super-selektif masih berharga dalam menentukan suplai darah ke tumor, mengidentifikasi sumber suplai darah dan hubungan antara tumor dan pembuluh darah yang berdekatan. Secara keseluruhan, angiografi memungkinkan garis besar morfologi yang lebih akurat dari tumor atau pembuluh darah terkait tumor, memfasilitasi penentuan pendekatan bedah dan reseksi lesi. Angiografi stimulasi selektif dapat dilakukan dengan menyuntikkan pankreatin secara selektif (diduga gastrinoma) atau kalsium (diduga insulinoma) ke dalam arteri mesenterika tertentu, sementara secara bersamaan mengukur kadar gastrin atau insulin dalam sampel darah vena hati dan perifer. Angiografi selektif adalah tes invasif, tetapi lebih berharga dalam situasi di mana tes lain sulit diselesaikan.
Diagnosis GEP-NET memerlukan pengenalan dini tanda-tanda klinisnya, diikuti oleh tes biokimia seperti CgA. Secara umum, endoskopi, EUS, CT/MRI, SRS dan PET-CT adalah semua tes yang efektif, tetapi konfirmasi akhir diagnosis masih bergantung pada patologi dan imunohistokimia.
SRS dapat mengidentifikasi SSTR pada permukaan sel tumor dan merupakan salah satu teknik yang paling efektif untuk mendiagnosis GEP-NET non-fungsional. Kesimpulannya, diagnosis GEP-NET memerlukan kombinasi organik klinis, biokimia, pencitraan, dan patologi untuk benar-benar mencapai deteksi dini dan meningkatkan tingkat diagnosis.