Apa yang menyebabkan batu ginjal?
(I) Penyebab
Batu ginjal terbentuk ketika faktor-faktor tertentu menyebabkan peningkatan konsentrasi atau penurunan kelarutan bahan kristal dalam urin, yang mengakibatkan supersaturasi, pengendapan kristal, pertumbuhan dan agregasi lokal, dan akhirnya pembentukan batu. Dua faktor terpenting dalam proses ini adalah pembentukan supersaturasi bahan kristal urin dan penurunan tingkat inhibitor kristalisasi dalam urin.
Pembentukan supersaturasi terlihat pada volume urin yang rendah, ekskresi absolut yang berlebihan dari zat-zat tertentu dalam urin, seperti kalsium, asam oksalat, asam urat, sistin, dan fosfat; perubahan pH urin: ketika pH urin turun (<5,5), kelarutan asam urat menurun; ketika pH urin naik, kelarutan kalsium fosfat, amoniak magnesium fosfat, dan natrium urat menurun; perubahan pH urin hanya berpengaruh sedikit pada saturasi kalsium oksalat. Kadang-kadang supersaturasi bersifat sementara dan dapat disebabkan oleh pengurangan singkat volume urin atau peningkatan sementara ekskresi urin zat-zat tertentu setelah makan, sehingga pengukuran volume urin 24 jam dan ekskresi urin zat-zat tertentu tidak dapat membantu untuk menentukan apakah ada supersaturasi sementara. (ii) Penurunan penghambat pembentukan kristal dalam urin Urin normal mengandung zat-zat tertentu yang menghambat pembentukan dan pertumbuhan kristal, misalnya pirofosfat menghambat pembentukan kristal kalsium fosfat; musin dan sitrat menghambat pembentukan kristal kalsium oksalat, dan batu terbentuk ketika zat-zat ini berkurang dalam urin. (iii) Nukleasi Nukleasi homogen mengacu pada pembentukan kristal dari satu jenis kristal. Dalam kasus kalsium oksalat, kedua ion ini membentuk kristal ketika terjadi supersaturasi, dan semakin tinggi konsentrasi ion, semakin banyak dan semakin besar kristalnya. Ion-ion pada bagian luar kristal yang lebih kecil terus menerus diluruhkan, dan penelitian menunjukkan bahwa hanya ketika kristal yang mengandung lebih dari 100 ion memiliki afinitas yang cukup untuk menjaga ion-ion pada bagian luar kristal agar tidak diluruhkan, barulah kristal dapat tumbuh. Konsentrasi ion yang diperlukan pada titik ini lebih rendah daripada ketika kristal pertama kali terbentuk. Nukleasi heterogen berarti bahwa jika dua kristal memiliki bentuk yang serupa, salah satunya dapat bertindak sebagai nukleus untuk memfasilitasi agregasi kristalit lainnya pada permukaannya. Misalnya, kristal natrium urat dapat mendorong pembentukan dan pertumbuhan kristal kalsium oksalat. Pembentukan kristal dalam urin, jika tetap terlokalisasi dan tumbuh, memfasilitasi perkembangan batu. Banyak kristal dan batu-batu kecil yang dapat dibuang keluar dari tubuh melalui urin. Pembentukan batu difasilitasi ketika faktor-faktor tertentu seperti penyempitan dan penghalang lokal menyebabkan aliran urin terhambat atau melambat. 1. Faktor-faktor yang mempengaruhi pembentukan batu meliputi. (1) Peningkatan ekskresi bahan kristal dalam urin (1) Hiperkalsiuria: Pada orang normal, ekskresi kalsium urin <7,5mmol (atau 0,1mmol/kg) per hari ketika 25mmol kalsium dan 100mmol sodium dikonsumsi, dan <5mmol per hari ketika 10mmol dikonsumsi. Koreksi hiperkalsiuria efektif dalam mencegah kekambuhan batu ginjal. Oleh karena itu, hiperkalsiuria memainkan peran yang sangat penting dalam perkembangan batu ginjal. Ada empat jenis hiperkalsiuria menurut patogenesisnya. Hiperkalsiuria absorpsi: Jenis hiperkalsiuria yang paling umum ditemukan pada 20% hingga 40% pasien dengan batu ginjal. Penyebabnya sebagian besar disebabkan oleh beberapa penyakit usus (misalnya jejunum) yang menyebabkan peningkatan penyerapan kalsium usus dan peningkatan kalsium darah, yang menghambat sekresi hormon paratiroid (PTH). Peningkatan filtrasi glomerulus kalsium akibat peningkatan kalsium darah dan penurunan reabsorpsi tubular kalsium akibat penurunan PTH mengakibatkan peningkatan kalsium urin dan pengembalian kalsium darah ke normal. Peningkatan asupan kalsium, toksisitas VitD dan peningkatan VitD karena penyakit nodal juga dapat menyebabkan hiperkalsiuria absorptif. Pada pasien-pasien ini, konsentrasi kalsium darah sering kali berada dalam kisaran normal karena peningkatan ekskresi kalsium kompensasi. Hiperkalsiuria ginjal: Ini adalah bentuk hiperkalsiuria idiopatik dan menyumbang sekitar 1% hingga 3% pasien dengan batu ginjal. Hal ini disebabkan oleh fungsi tubulus ginjal yang abnormal, terutama tubulus proksimal, yang mengakibatkan berkurangnya reabsorpsi kalsium. Hiperparatiroidisme sekunder sering terjadi pada pasien-pasien ini, dengan peningkatan sekresi PTH dan peningkatan sintesis 1,25(OH)2VitD3, yang mengakibatkan peningkatan mobilisasi kalsium tulang dan penyerapan kalsium usus, dan seringkali kalsium darah normal. Hiperkalsiuria resorpsi tulang: terutama terlihat pada hiperparatiroidisme primer, yang menyumbang sekitar 3-5% pasien dengan batu ginjal; dan pada hiperparatiroidisme primer, yang mempersulit batu ginjal pada 10-30% pasien. Hal ini juga terlihat pada hipertiroidisme, tumor tulang metastatik, resorpsi tulang akibat istirahat di tempat tidur yang lama dan sindrom Cushing. Hiperkalsiuria kelaparan tanpa peningkatan PTH: terlihat pada sekitar 5-25% pasien dengan batu ginjal. Beberapa faktor seperti peningkatan ekskresi fosfor ginjal menyebabkan hipofosfataemia yang menyebabkan peningkatan sintesis 1,25(OH)2VitD3, yang menghambat sekresi PTH dan dengan demikian meningkatkan ekskresi kalsium urin. Asam oksalat adalah komponen terpenting kedua dari batu ginjal selain kalsium, tetapi kebanyakan pasien dengan batu ginjal kalsium oksalat tidak memiliki metabolisme asam oksalat yang abnormal. Hiperoksaluria paling sering terlihat pada penyerapan asam oksalat usus yang abnormal, atau hiperoksaluria yang berasal dari usus, dan menyumbang 2% dari pasien dengan batu ginjal. Pada orang normal, pengikatan kalsium pada asam oksalat dalam lumen usus mencegah penyerapan asam oksalat. Penyakit ileum (misalnya setelah reseksi ileum, pembentukan bypass jejuno-ileum, penyakit usus halus menular, penyakit pankreas kronis dan penyakit empedu) menyebabkan peningkatan penyerapan asam oksalat di usus besar karena berkurangnya penyerapan lemak dan pengikatan lemak pada kalsium dalam lumen usus, sehingga tidak cukup kalsium yang mengikat asam oksalat; dan asam lemak yang tidak diserap dan garam empedu itu sendiri juga dapat merusak mukosa usus besar, yang mengarah pada Asam lemak dan garam empedu yang tidak terserap itu sendiri juga dapat merusak mukosa kolon, yang menyebabkan peningkatan penyerapan asam oksalat dalam kolon. Selain itu, dalam kasus hiperkalsiuria absorptif, peningkatan penyerapan kalsium dalam usus juga dapat menyebabkan peningkatan penyerapan asam oksalat. Hiperoksaluria kadang-kadang terlihat dengan asupan asam oksalat yang berlebihan, defisiensi VitB, asupan VitC yang berlebihan dan hiperoksaluria primer. Yang terakhir ini dibagi menjadi tipe I dan tipe II, tipe I disebabkan oleh alanin-glyoxylate transaminase (AGT) yang rusak di hati, dan tipe II oleh peningkatan ekskresi oksalat dan glioksilat urin karena defisiensi dalam dehidrogenase D-gliserat hati dan reduktase glioksilat. Setiap penyebab hiperoksaluria dapat menyebabkan kerusakan tubular dan interstisial, yang mengakibatkan batu ginjal. Hiperurisurikuria adalah satu-satunya kelainan biokimiawi pada 10% hingga 20% pasien dengan batu kalsium oksalat dan disebut sebagai "batu kalsium oksalat hiperurisemik" dan sebagai jenis batu ginjal yang terpisah. 40% pasien lainnya dengan hiperurisemia memiliki hiperkalsiuria dan hipokitraturia. Penyebab hiperurisuria adalah penyakit primer dan mieloproliferatif, keganasan, terutama setelah kemoterapi, gangguan akumulasi glikogen dan sindrom Lesch-Nyhan. Diare kronis seperti kolitis ulseratif, enterokolitis fokal dan pasca operasi bypass jejuno-ileal, di satu sisi, menyebabkan penurunan pH urin karena hilangnya alkali usus dan, di sisi lain, penurunan volume urin, sehingga berkontribusi pada pembentukan batu asam urat. Homosistinuria: kelainan genetik yang disebabkan oleh gangguan pengangkutan sistin dan lisin di tubulus proksimal dan jejunum. Sistin dalam jumlah besar diekskresikan dalam urin karena gangguan transportasi tubular ginjal. Kejenuhan sistin dalam urin tergantung pada pH dan 300mg / L ketika pH urin 5 dan 500mg / L ketika pH urin 7,5. Xanthinuria: kelainan metabolik langka di mana konversi hipoxanthine menjadi xanthine dan xanthine menjadi asam urat terganggu oleh kurangnya xanthine oxidase, yang mengakibatkan xanthine urin yang meningkat (> 13mmol / 24 jam) dan mengurangi asam urat urin. Dalam pengobatan allopurinol, xantin urin meningkat karena penghambatan aktivitas xantin oksidase, tetapi dengan tidak adanya gangguan yang mendasari metabolisme xantin yang sudah ada sebelumnya dalam tubuh, batu xantin biasanya tidak terjadi.
(2) Pengaruh komponen lain dari urin pada pembentukan batu
(1) pH Urin: Perubahan pH urin memiliki efek penting pada pembentukan batu ginjal. pH urin yang lebih rendah mendukung pembentukan batu asam urat dan batu sistin, sedangkan pH yang lebih tinggi mendukung pembentukan batu kalsium fosfat (pH>6,6) dan batu magnesium amonium fosfat (pH>7,2).
Output urin: output urin yang rendah meningkatkan konsentrasi bahan kristal dalam urin dan mendukung pembentukan supersaturasi. Hal ini terlihat pada sekitar 26% pasien dengan batu ginjal dan pada 10% pasien tanpa kelainan lain selain volume urin harian kurang dari 1L.
Ion magnesium: Ion magnesium menghambat penyerapan asam oksalat dalam usus dan pembentukan kristal kalsium oksalat dan kalsium fosfat dalam urin.
Asam sitrat: secara signifikan meningkatkan kelarutan kalsium oksalat.
Urin sitrat rendah: sitrat mengikat ion kalsium dan mengurangi saturasi garam kalsium dalam urin, menghambat kristalisasi garam kalsium. Penurunan sitrat urin memfasilitasi pembentukan batu yang mengandung kalsium, terutama batu kalsium oksalat. Hipocitraturia terlihat pada setiap keadaan yang diasamkan seperti asidosis tubular ginjal, diare kronis, pasca gastrektomi, hipokalaemia akibat diuretik thiazide (asidosis intraseluler), asupan protein hewani yang berlebihan dan infeksi saluran kemih (pemecahan bakteri sitrat). Ada penyebab lain dari hipokitraturia yang tidak jelas. Hipocitraturia bisa menjadi satu-satunya kelainan biokimia pada pasien dengan batu ginjal (10%) atau dikombinasikan dengan kelainan lainnya (50%).
(3) Infeksi saluran kemih: Infeksi saluran kemih yang persisten atau berulang dapat menyebabkan batu infektif. Bakteri yang mengandung enzim pendegradasi urea seperti Aspergillus, Klebsiella tertentu, Serratia, Enterobacter aerogenes dan Escherichia coli, dapat memecah urea urin untuk menghasilkan amonia, yang meningkatkan pH urin dan berkontribusi pada supersaturasi amonium fosfat dan batu asam fosfat. Selain itu, gumpalan nanah dan jaringan nekrotik dari infeksi, dll. juga mendorong kristal untuk terkumpul di permukaannya untuk membentuk batu. Pada beberapa penyakit dengan struktur ginjal yang tidak normal, seperti ginjal ektopik, ginjal polikistik dan ginjal tapal kuda, batu ginjal dapat terjadi akibat infeksi berulang dan aliran urin yang buruk. Infeksi juga terjadi sebagai komplikasi dari jenis batu ginjal lainnya dan saling menyebabkan.
(4) Diet dan obat-obatan: konsumsi air yang mengeras; malnutrisi, kekurangan VitA dapat menyebabkan epitel saluran kemih luruh dan membentuk inti batu; mengonsumsi aminoglutethimide (sebagai matriks batu) dan vincristine (acetazolamide). Selain itu sekitar 5% pasien dengan batu ginjal tidak memiliki kelainan biokimia dan penyebab batu mereka tidak jelas.
Sembilan puluh persen batu ginjal mengandung kalsium, seperti kalsium oksalat, kalsium karbonat fosfat dan magnesium amonium fosfat. Batu yang tidak mengandung kalsium terbentuk dari inti asam urat dan sistin. Mayoritas batu ginjal yang mengandung kalsium dapat divisualisasikan pada sinar-X. Kepadatan batu pada sinar-X dan tingkat kehalusan atau ketidakteraturan permukaannya dapat berguna dalam menentukan komposisi batu.
(1) Nefrolit kalsium oksalat: yang paling umum, terhitung 71% hingga 84%. Kristal kalsium oksalat monohidrat urin sering kali mirip dengan sel darah merah dan mungkin berbentuk halter. Bentuk dan ukurannya birefringent. Kristal kalsium oksalat dihidrat berbentuk bikonkaf dan birefringen lemah. Batu-batu tersebut berbentuk bulat, oval, belah ketupat atau berbentuk murbei, berwarna coklat gelap, sangat keras, dengan permukaan yang kasar, sehingga dapat dengan mudah merusak jaringan dan menyebabkan hematuria, sebagian besar dalam urin yang bersifat basa. Kadang-kadang dapat terbentuk batu bulat kecil dengan tepi yang halus, yang dapat bertingkat-tingkat dan dapat dengan mudah dikombinasikan dengan obstruksi ureter. Batu-batu ini juga dapat disusun dalam pola seperti pohon atau dapat ditemukan sendiri. Fitur sinar-X termasuk belang-belang yang lebih dalam pada batu ginjal, dengan margin yang tidak teratur, kadang-kadang dalam bentuk pelvis ginjal atau kelopak.
(2) Kalsium fosfat dan kalsium karbonat nefrolit: kristal kalsium fosfat bersifat amorf dan terlalu kecil untuk menentukan refraktilitasnya. Mereka berbentuk butiran, putih keabu-abuan dan dapat meningkat dengan cepat dalam urin alkali, tetapi jarang dalam bentuk murni dan sering dicampur dengan kalsium oksalat atau magnesium amonium fosfat untuk membentuk batu.
(3) Batu asam urat: 5% hingga 10% dari batu. Kristal asam urat anhidrat berukuran kecil dan amorf. Kristal asam urat dihidrat berbentuk “tetesan air mata” atau berbentuk persegi, dengan refraktori ganda. Batu-batu ini berbentuk bulat atau oval, dengan permukaan yang halus, berwarna merah jingga, keras dan permukaan radiolusen.
(4) Nefrolit sistin: sekitar 1% dari batu-batu ini berbentuk heksagonal. Batunya berwarna kekuningan, dengan permukaan halus dan tekstur lembut, dan mudah terlihat pada sinar-X karena kandungan sulfurnya.
(5) Batu magnesium amonium fosfat: batu-batu ini meningkat dengan cepat dan sebagian besar berbentuk “tanduk”, dengan gambar sinar-X yang jelas dan kepadatan yang tidak merata. Kristal dalam urin berbentuk persegi panjang.
(B) Patogenesis
1. Teori tentang pembentukan batu ginjal
(1) Teori plak kalsium ginjal: Telah dilaporkan beberapa kali bahwa plak kalsifikasi ditemukan di papila ginjal. Pada 1154 ginjal yang diperiksa, ditemukan 19,6% kasus, dan 65 kasus batu tumbuh pada plak kalsifikasi, sehingga diduga plak kalsifikasi adalah dasar terjadinya batu. Dari pemahaman saat ini, penyebab kalsifikasi intrarenal dan batu mikro dapat merupakan manifestasi dari supersaturasi garam batu sistemik (kalsifikasi ektopik) atau penyebab kalsifikasi oleh nekrosis jaringan ginjal karena berbagai faktor. Baik kalsifikasi ektopik atau kerusakan ginjal sangat erat kaitannya dengan pembentukan batu, tetapi mereka yang mengalami kerusakan patologis seperti itu tidak selalu membentuk batu, dan pembentukan batu tidak harus didasarkan pada fokus kalsifikasi.
(2) Teori kristal supersaturasi urin: Teori ini menunjukkan bahwa batu terbentuk berdasarkan komponen kristal yang diendapkan dalam urin. Pengujian telah dilakukan dengan larutan jenuh saja, di mana tidak ada bahan seperti matriks yang melekat, atau dengan film berserat untuk menghilangkan bahan makromolekul dari urin, juga menghasilkan pembentukan batu buatan, menunjukkan bahwa larutan jenuh dapat menjadi mekanisme untuk pembentukan batu.
(3) Teori kurangnya faktor penghambat: Konsep faktor penghambat dalam urin pertama kali berasal dari kimia koloid. Para sarjana kini telah melakukan studi yang lebih sistematis pada sistem kalsium oksalat dan kalsium fosfat, serta pada molekul rendah dan besar yang menghambat semua aspek nukleasi homogen, nukleasi heterogen, pertumbuhan dan agregasi. Reproduksibilitas dan komparabilitas pengukuran aktivitas inhibitor urin telah ditingkatkan secara signifikan. Obat sintetis yang menghambat pembentukan batu juga telah diselidiki atas dasar ini.
(4) Teori partikel bebas dan tetap: Salah satu gagasan di balik teori partikel bebas pembentukan batu adalah bahwa kejenuhan komponen batu dalam urin meningkat dan kristal mengendap dan kemudian terus tumbuh menjadi batu. Partikel bebas tidak dapat tumbuh cukup besar untuk menyumbat saluran pengumpul saat mengalir melalui tubulus ginjal. Oleh karena itu, jumlah partikel yang tetap harus ada untuk tumbuh menjadi batu. Kristal dapat tumbuh dalam agregat besar dalam kondisi tertentu, atau mereka dapat dengan cepat berkumpul menjadi gumpalan besar yang melekat pada dinding sel dengan bantuan mucin. Selain itu, kerusakan pada tubulus ginjal juga memfasilitasi penempelan kristal. Retensi partikel dalam saluran kemih merupakan faktor penting dalam pertumbuhan batu.
(5) Teori keterikatan yang berorientasi: kebanyakan batu adalah campuran. Batu kalsium oksalat sering mengandung hidroksiapatit (atau memiliki ini sebagai intinya), dan tidak jarang batu kalsium oksalat memiliki asam urat sebagai intinya. Selain itu, banyak pasien dengan batu kalsium oksalat memiliki asam urat urin yang tinggi, dan pengobatan dengan allopurinol dapat mengurangi kekambuhan batu. Teori keterikatan orientasi menunjukkan bahwa susunan kisi dari berbagai permukaan kristal batu sering kali secara signifikan mirip satu sama lain dan bahwa dua permukaan kristal dapat diorientasikan jika mereka memiliki tingkat kebetulan yang tinggi. Hasil perlekatan orientasi telah diperoleh dalam eksperimen cairan yang relatif sederhana secara in vitro, dan pentingnya mekanisme ini dalam urin kompleks masih harus dikonfirmasi.
(6) Teori imunosupresi: Teori ini menunjukkan bahwa ada masalah imun dan imunosupresif dalam pembentukan batu. Masa inkubasi untuk pembentukan batu dapat diperpendek atau diperpanjang oleh tindakan infeksi atau faktor lingkungan. Setelah sistem kekebalan tubuh diprovokasi, limfosit menghasilkan antibodi yang diangkut oleh alfa-globulin dan menyerang sel-sel epitel ginjal yang menyebabkan batu ginjal.
(7) Teori multifaktorial: Ada berbagai molekul dan ion dalam air seni yang saling tarik-menarik atau tolak-menolak. Karena kompleksitas lingkungan fisikokimia dalam urin, sulit untuk menggunakan satu teori atau satu fenomena sederhana untuk menjelaskan prinsip-prinsip pembentukan batu. Hingga saat ini, banyak temuan dasar dan klinis yang lebih mendukung teori multifaktorial. Robertson mengemukakan bahwa enam faktor risiko pembentukan batu adalah.
(1) pH urin yang lebih rendah atau lebih tinggi dapat menyebabkan pembentukan batu;
(ii) Peningkatan asam oksalat urin;
(iii) Peningkatan kalsium urin;
Peningkatan asam urat urin;
(5) Peningkatan zat dalam urin yang mendorong pembentukan batu, termasuk peningkatan kristal urin, protein TH, produk pemecahan sel, fosfolipid, sel dan puing-puingnya;
(6) Penurunan zat yang menghambat pembentukan batu dalam urin, termasuk pirofosfat, sitrat, ion magnesium, difosfat, dll. Baru-baru ini, peran makrofag dan faktor pertumbuhan sel dalam pembentukan batu juga mendapat perhatian.
2. Proses fisikokimia dan faktor-faktor yang mempengaruhi pembentukan batu Dari sudut pandang fisikokimia, pembentukan batu berkaitan erat dengan setidaknya tiga faktor.
(i) supersaturasi garam batu dalam urin;
(ii) penurunan inhibitor atau kelebihan promotor;
(iii) kelainan pada patensi saluran kemih dan sifat permukaan mukosa.
(1) Supersaturasi kristal urin: Supersaturasi urin adalah sumber “energi” untuk pembentukan batu. Derajat supersaturasi garam batu dalam urin dapat dinyatakan sebagai rasio produk aktivitas (AP) terhadap produk kelarutan (SP) ion garam batu. Hal ini terkait dengan energi bebas pembentukan fasa padat (∆G) sebagai berikut, yaitu: ∆G = RT/n(AP/SP). Di mana R adalah konstanta termodinamika dan T adalah suhu absolut. Ketika produk aktivitas lebih rendah dari produk kelarutan, urin berada dalam keadaan tidak jenuh; ketika produk aktivitas lebih tinggi dari produk kelarutan, urin berada dalam keadaan jenuh. Hal ini juga umum untuk menemukan berbagai kristal garam batu dalam urin, menunjukkan bahwa meskipun garam-garam batu ini jenuh dalam urin, mereka tidak selalu membentuk batu, menunjukkan bahwa kejenuhan urin hanya merupakan prasyarat untuk pembentukan batu. Oleh karena itu, lebih penting untuk mempelajari proses kinetik pembentukan batu dan faktor-faktor yang mempengaruhi proses ini (misalnya inhibitor, promotor) daripada proses termodinamika.
(2) Kinetika pembentukan batu: Urine adalah sistem fisikokimia yang sangat kompleks di mana beberapa garam batu dapat menjadi jenuh. Jenis kristal yang tepat yang diendapkan dari urin ditentukan oleh faktor termodinamika dan kinetik. Proses kinetik kimiawi utama yang terlibat dalam pembentukan batu adalah.
(i) nukleasi, yaitu pembentukan fase padat dari larutan jenuh;
Pertumbuhan nukleasi terdiri dari dua proses dasar, yaitu transpor zat terlarut (dari larutan ke sekitar kristal) dan penggabungan zat terlarut ke dalam kisi, yaitu proses transpor dan proses interaksi permukaan. Ada berbagai jenis pertumbuhan kristal, yang utama adalah pertumbuhan spiral dan pertumbuhan multinuklear;
(iii) Agregasi, di mana partikel padat menjadi lebih besar, tidak harus hanya dengan pertumbuhan kristal, tetapi kadang-kadang juga dengan flokulasi partikel kecil untuk membentuk aglomerat yang lebih besar;
(iv) Transformasi fase padat, di mana urine memiliki berbagai zat fase padat yang berbeda, tetapi dengan komposisi kimia yang berbeda, atau komposisi kimia yang sama dan derajat hidrasi yang berbeda. Bahan fasa padat yang terbentuk di bawah kondisi yang umumnya menguntungkan secara kinetis tetapi secara termodinamika tidak menguntungkan adalah tidak stabil, dan massa pendahulu gabungan akan bertransformasi secara bergantian membentuk fasa yang stabil. Transformasi ini bukan hanya transformasi kisi sederhana, tetapi juga melibatkan serangkaian perubahan lain, seperti rasio kalsium dan fosfor dan tingkat hidrasi dan reaksi kimia lainnya.
Selama pembentukan batu, nukleasi dan agregasi mungkin merupakan proses kinetik yang cepat begitu kristal besar terbentuk dan menempel pada dinding saluran kemih. Pembentukan batu dalam lingkungan kemih yang jenuh mungkin merupakan proses kinetik yang lambat. Koeksistensi mineral dan matriks dalam batu juga menghasilkan serangkaian proses dehidrasi dan transisi keadaan selama pertumbuhannya, menghasilkan struktur batu yang padat dan keras.
(3) Promotor dan penghambat pembentukan batu: Urin jenuh dengan garam-garam batu tertentu, tetapi alasan mengapa batu hanya terjadi pada sebagian kecil orang tidak diketahui. Mungkin ada kekurangan inhibitor atau kelebihan promotor dalam urin pasien batu. Selain itu, ada inhibitor alami dan sintetis seperti herbal tertentu dan mukopolisakarida asam semi-sintetis buatan.
Batu ginjal terdiri dari komponen kristal dan bahan organik (matriks), tetapi signifikansi matriks untuk pembentukan batu tidak diketahui. Sebagian besar ahli percaya bahwa matriks menentukan struktur batu dan sangat penting untuk pembentukan batu.
(1) Pengaruh glikosaminoglikan pada pembentukan batu.
(1) Komposisi glikosaminoglikan: glikosaminoglikan (GAG), juga dikenal sebagai mukopolisakarida asam, memiliki berat molekul sekitar 2 hingga 30 kD dan merupakan komponen penting dari permukaan sel dan jaringan ikat, memainkan peran penting dalam mengatur volume cairan ekstraseluler, pergerakan elektrolit, homeostasis kalsium dan pengendapan dalam jaringan (osifikasi atau kalsifikasi, dll.) dan fibrosis jaringan. Ada tujuh jenis tergantung pada monosakarida yang membentuk unit disakarida: asam hialuronat; kondroitin sulfat A; kondroitin sulfat B; kondroitin sulfat C; heparan sulfat; heparin; keratin sulfat.
Gugus hidroksil asam dan heksosamin sulfat dari GAG memiliki muatan negatif. Semua GAGs, kecuali asam hialuronat, memiliki gugus sulfat yang mudah berikatan dengan kalsium bermuatan positif dan antagonis terhadap asam oksalat yang bermuatan negatif. Heparin dan heparins tersulfasi memiliki berbagai bentuk struktural yang berbeda dan fungsi yang berbeda. GAG tersulfasi memiliki peran penting dalam pengikatan protein dan terlibat dalam pengaturan distribusi air; satu GAG dapat mengikat ratusan molekul air. Baru-baru ini telah dilaporkan bahwa sebagian GAG urin diekskresikan sebagai proteoglikan dan bahwa GAG mungkin terlibat dalam reaksi sebagai proteoglikan selama kristalisasi dan pembentukan batu.
Ekskresi GAG urin: Orang dewasa dapat menghasilkan 250mg GAG dalam 1 hari, di mana sekitar 10% diekskresikan dalam urin. GAG serum orang dewasa normal adalah sekitar 2-3mg/L, di mana komponen utamanya adalah kondroitin sulfat. Sebagian besar GAG dalam urin adalah produk enzim proteoglikanolitik, yang disaring melalui glomerulus atau disekresikan ke dalam urin oleh tubulus ginjal. Sekitar 60% dari GAG urin adalah kondroitin sulfat A, 18% adalah keratin sulfat, 15% adalah heparan sulfat, 4% adalah asam hialuronat dan 2% adalah kondroitin sulfat B, tetapi tidak ada heparin.
(iii) GAG dalam matriks batu: Pada tahun 1956, Boyce mendekalsifikasi batu dengan EDTA dan mengekstraksi GAG (terutama dalam bentuk mucin) dari matriks. Matriks ini mengandung sekitar 1/3 komponen karbohidrat dan 2/3 protein. 1968, ditemukannya heksosamin dalam matriks, sehingga menetapkan adanya GAG.
Sekarang diperkirakan bahwa jenis matriks GAG bervariasi di antara berbagai jenis batu, misalnya heparan sulfat adalah komponen utama dalam matriks batu kalsium oksalat dan asam urat, heparan sulfat dan asam hialuronat dalam matriks batu kalsium oksalat dihidrat, dan asam hialuronat dalam batu kalsium fosfat.
Efek GAG pada pembentukan batu: Kondroitin sulfat A telah terbukti menghambat aglutinasi kristal oksalat, sedangkan heparan sulfat dan asam hialuronat tidak menghambat atau bahkan meningkatkan aglutinasi kristal kalsium oksalat. Heparan sulfat dan konsentrasi asam hialuronat meningkatkan promosi aglutinasi kristal kalsium oksalat. Heparan sulfat memiliki efek yang sedikit lebih besar daripada asam hialuronat pada aglutinasi kristal kalsium oksalat, sementara campuran keduanya memiliki aktivitas yang sangat kuat dalam mempromosikan aglutinasi.
(2) Peran makromolekul matriks pada pembentukan batu.
(1) Protein Tamm-Horsfall (protein TH, THP): THP adalah mucin utama yang ada dalam urin, disintesis oleh aparatus Golgi dalam sel epitel cabang-cabang menaik tebal dari loop meduler ginjal, dan dapat mengikat kalsium. Sebagian besar penulis percaya bahwa protein TH dapat menghambat dan mendorong pembentukan batu.
Nephrocalcin, asam polipartat dan asam poliglutamat yang menghambat pertumbuhan kristal kalsium oksalat dalam monohidrat, dapat diekstraksi dari urin manusia dengan kromatografi kromatografi, dan telah dipelajari selama lebih dari 10 tahun oleh Nakagawa dan Coe et al. Komposisi asam aminonya dicirikan oleh kandungan asam aspartat dan asam glutamat yang tinggi, dan kandungan lisin, arginin, tirosin, fenilalanin dan triptofan yang sangat rendah. Imunohistokimia diterapkan untuk melokalisasinya ke tubulus ginjal proksimal dan cabang-cabang superior dari loop meduler.
(iii) Crystal matrix protein (CMP): Pada tahun 1991, Ryall dkk. mengekstraksi protein dari kristal kalsium oksalat yang sangat menghambat kristalisasi kalsium oksalat dan menamainya CMP (31kD), dengan ujung N-terminal yang identik dengan trombospondin manusia dan peptida aktif C-terminal (mirip dengan peptida aktif trombospondin manusia). CMP memiliki efek penghambatan yang kuat pada pertumbuhan dan aglutinasi kristal kalsium oksalat. Imunohistokimia mengungkapkan adanya CMP di semua bagian unit ginjal kecuali glomerulus, dan mikroskop elektron pemindaian imuno mengungkapkan adanya CMP pada permukaan kristal, yang, karena adanya CMP dalam jaringan ginjal dan urin, mungkin tidak hanya berasal dari darah tetapi juga dari sekresi ginjal.
(iv) Protein serum: Dussol dkk. menemukan bahwa protein serum yang terikat pada kristal kalsium oksalat dapat memasuki matriks batu. Matriks ini juga mengandung alfa-globulin dan kadang-kadang gamma-globulin.
OPN: OPN adalah glikoprotein yang menghubungkan osteoblas ke hidroksiapatit. Imunohistokimia mengungkapkan OPN yang tersebar di tubulus distal ginjal normal, dan ketika tikus diberi glioksalat untuk membuat model batu ginjal, ditemukan bahwa jumlah OPN meningkat seiring dengan meningkatnya jumlah glioksalat dan menyebabkan hipertrofi dan degenerasi vakuolar sel tubular, diikuti oleh pengendapan garam kalsium dan pembentukan inti batu. Percobaan pada hewan menunjukkan bahwa PTH meningkatkan ekspresi OPN dalam jaringan ginjal. Ekspresi OPN juga dapat meningkat pada jaringan ginjal dengan adanya hidronefrosis, infeksi saluran kemih. Ekspresi OPN dapat diatur secara turun oleh estrogen.
(vi) Calprotection: Calprotein ginjal mungkin disekresikan terutama oleh makrofag dan ditemukan di dalam dan di sekitar tubulus distal. Ketika batu terbentuk di ginjal, calprotein lokal meningkat secara signifikan.
4. Metabolisme asam oksalat dan pembentukan batu Di antara batu ginjal, batu kalsium oksalat adalah yang paling umum (sekitar 80%). Oleh karena itu, sangat penting untuk mempelajari penyebab batu kalsium oksalat dan proses pembentukannya.
(1) Sifat asam oksalat: Asam oksalat (HOOC-COOH) adalah asam dihidroksi sederhana. Asam oksalat adalah produk akhir metabolisme dari banyak tumbuhan, hewan dan mikroorganisme. Asam oksalat terdapat pada hewan atau tumbuhan sebagai formasi garam, bentuk yang paling umum di alam adalah kalsium oksalat. Kalsium oksalat membentuk kerangka tanaman atau miselium jamur. Namun, pada hewan (terutama manusia), hal ini sering menjadi faktor dalam produksi batu.
(2) Sumber asam oksalat urin: Sekitar 10% asam oksalat urin berasal dari makanan sehari-hari, sisanya dari metabolisme internal. Meskipun asam oksalat makanan hanya menyumbang 10% dari asam oksalat urin, namun asam oksalat merupakan penyebab penting pembentukan batu. Misalnya, diet Arab tinggi asam oksalat dan rendah kalsium, sehingga kadar kalsium urin dapat dipertahankan pada tingkat yang rendah. Karena peningkatan asam oksalat urin, kejadian batu secara signifikan lebih tinggi. Selain itu, penyerapan asam oksalat usus meningkat secara signifikan pada diet rendah kalsium atau selama puasa; peningkatan asam oksalat urin umumnya terlihat setelah makan; fluktuasi kadar asam oksalat urin terjadi karena perubahan musiman, yaitu kadar asam oksalat urin yang lebih tinggi selama musim ketika sayuran lebih banyak tersedia.
Asam oksalat urin pada pasien dengan hiperoksaluria enterogenik terutama berasal dari makanan. Setelah reseksi ileum atau anastomosis jejuno-ileum (hubungan pendek antar-usus), lemak tidak diserap dengan baik dan asam lemak dalam usus meningkat. Dalam hal ini, kalsium dalam usus bergabung dengan asam lemak untuk membentuk batu feses, mengurangi jumlah kalsium yang terikat pada asam oksalat dan meningkatkan jumlah asam oksalat bebas yang dapat diserap, sehingga suplemen kalsium dapat mengurangi jumlah asam oksalat dalam urin. Namun demikian, kalsium oral tidak boleh melebihi 3,0 g/d, jika tidak, kalsium urin dapat sedikit meningkat. Setelah minum air mineral dalam jumlah besar, kalsium urin meningkat sementara asam oksalat urin menurun karena peningkatan asupan kalsium.
(3) Faktor-faktor yang mempengaruhi ekskresi asam oksalat urin.
(1) Asupan kalsium: Penyerapan kalsium di usus tidak meningkat secara berlebihan bahkan dengan peningkatan asupan kalsium karena regulasi oleh 1,25-(OH)2D3 dan PTH. Penyerapan asam oksalat dalam usus tidak memiliki mekanisme umpan balik ini. Jika jumlah asam oksalat dalam makanan meningkat, jumlah asam oksalat bebas yang dapat diserap oleh usus juga meningkat, dan jumlah asam oksalat dalam makanan secara langsung menentukan jumlah asam oksalat yang diserap oleh usus. Jika asupan kalsium ditingkatkan, penyerapan asam oksalat berkurang. Secara umum diterima bahwa asam oksalat disaring dari glomerulus, disekresikan atau diserap kembali di tubulus proksimal, dan bahwa hampir semua asam oksalat endogen dan asam oksalat yang diserap oleh usus diekskresikan oleh ginjal. Ekskresi asam oksalat dalam urin dapat dikurangi dengan mengonsumsi preparat kalsium laktat dan sitrat. Oleh karena itu, diet yang mengandung lebih banyak kalsium secara umum mungkin penting dalam mengurangi kejadian batu di negara kita.
Diet protein tinggi: Dalam beberapa tahun terakhir, alasan peningkatan dramatis dalam insiden batu kemih terutama terkait dengan diet protein tinggi (terutama asupan protein hewani yang berlebihan). Oleh karena itu, asupan protein yang berlebihan meningkatkan asam oksalat dalam urin dan mendorong pembentukan batu. Alasan mengapa diet tinggi protein mendorong pembentukan batu mungkin karena mengonsumsi diet tinggi protein meningkatkan asam urat dalam urin dan menurunkan pH urin, yang merupakan predisposisi pembentukan batu kalsium oksalat; peningkatan asam urat dalam urin meningkatkan pembentukan kristal asam urat dan menghasilkan efek epifit yang membantu membentuk batu campuran asam urat dan kalsium oksalat.
(iii) Diet tinggi lemak: Haruo Ito menggunakan analisis multivariat dari hubungan antara asupan nutrisi dan oksalat urin. Ditemukan bahwa kalsium mengurangi asam oksalat urin. sedangkan lemak meningkatkan kadar asam oksalat urin. Karena lemak yang dikonsumsi tidak sepenuhnya diserap, asam lemak yang tersisa di usus berikatan dengan kalsium, sehingga lebih sedikit kalsium yang seharusnya berikatan dengan asam oksalat, menghasilkan lebih banyak asam oksalat bebas yang diserap oleh usus dan meningkatkan asam oksalat urin.
(4) Bakteri pengurai asam oksalat di dalam usus: Bakteri yang memecah asam oksalat telah diisolasi dari usus (bifidobacterium bifidum-sine dari genus Lactobacillus dan propionibacterium dari genus Propionibacterium, dll.). Penggunaan bakteri usus ini bisa dieksplorasi sebagai cara baru untuk mencegah pembentukan batu ginjal.
(4) Batu kalsium oksalat: Sebagian besar batu ginjal adalah batu kalsium oksalat. Penelitian telah menunjukkan bahwa batu kalsium oksalat terkait erat dengan faktor-faktor berikut ini.
(i) lingkungan asam oksalat yang tinggi di lokasi pembentukan batu;
(ii) keterlibatan protein pengikat kalsium dalam pembentukan inti kristal kalsium oksalat;
(iii) Peran makrofag dan sitokin dalam pembentukan batu kalsium oksalat;
(iv) adanya penghambat batu kalsium oksalat dalam matriks batu dan urin.
Proses umum pembentukan batu kalsium oksalat adalah sebagai berikut: kristal terbentuk dalam lumen tubulus distal atau dalam sel tubular ginjal di bawah kondisi faktor penyebab batu (misalnya hiperoksaluria, infeksi, dan hidronefrosis), dan konsentrasi asam oksalat lokal dalam jaringan ginjal juga meningkat. Yang pertama memungkinkan kristal untuk terus tumbuh, menggumpal, melekat, tetap berada dalam sel epitel lumen tubular dan membentuk partikel batu. Yang terakhir ini menginduksi makrofag untuk mengakumulasi dan menelan asam oksalat dan kristal kalsium oksalat, sambil melepaskan osteopontin dan calprotectin, yang, dengan keterlibatan sitokin, membentuk inti batu dan terlepas ke dalam lumen tubular untuk membentuk batu.