Akromegali disebabkan oleh hiperplasia atau adenoma dari sel-sel yang mensekresi hormon pertumbuhan (GH) pada kelenjar hipofisis, yang mengakibatkan sekresi GH yang berlebihan. Remaja mengembangkan gigantisme karena epifisis yang tidak tertutup; mereka yang memiliki epifisis yang menyatu mengembangkan akromegali; dan sebagian kecil yang mulai pada masa pubertas dan terus mengembangkan gigantisme akromegali pada masa dewasa. Penyakit ini sebagian besar disebabkan oleh tumor hipofisis atau penyebab lain dari produksi hormon pertumbuhan yang berlebihan pada kelenjar hipofisis, dan terdapat ritme diurnal yang jelas dari sekresi GH, dengan puncak sekresi pada orang dewasa yang terjadi pada malam hari. Hormon pertumbuhan yang berlebihan terutama menyebabkan pertumbuhan transisi tulang, jaringan lunak dan organ dalam, yang dimanifestasikan sebagai gigantisme pada remaja dan akromegali pada orang dewasa, dengan penebalan tengkorak, pelebaran kepala dan wajah, tulang zigomatik yang tinggi, rahang yang menonjol, gigi yang jarang dan maloklusi, lengan dan tungkai yang besar, bungkuk, kulit kasar, peningkatan rambut, hiperpigmentasi, hipertrofi hidung, bibir dan lidah, hipertrofi pita suara serta nada yang rendah dan nada yang kasar. Hipertrofi hidung, bibir dan lidah, pita suara, dan nada rendah dan kasar. Sekresi hormon pertumbuhan ektopik jarang terjadi, dan proliferasi sel GH hipofisis akibat GHRH yang berlebihan sering terjadi pada tumor karsinomatosa, dan jarang terjadi pada malformasi hipotalamus, glioma, dan ganglioneuroma.