Reaksi alergi sistemik hampir selalu berkembang dalam waktu 3 jam setelah terpapar pemicu yang dicurigai, dan secara umum diterima bahwa semakin cepat onsetnya, semakin parah reaksinya. Penundaan yang signifikan dalam timbulnya gejala harus dipertimbangkan untuk penyakit lain (misalnya, penyakit serum). 1. Kulit: Mati rasa pada kulit dan demam sering kali merupakan tanda pertama dari reaksi alergi yang parah dan berkembang menjadi kemerahan pada wajah, urtikaria pruritus dan M atau angioedema. Diperkirakan 70% pasien yang muncul dengan reaksi sistemik memiliki gejala kulit, dan dalam reaksi sistemik ringan, kulit mungkin satu-satunya organ akhir yang terlibat. 2. Saluran pernapasan bagian atas: Pada reaksi sistemik, gejala akut seperti pilek, hidung tersumbat, bersin-bersin, dan hidung serta mata gatal dapat terjadi, terutama pada mereka yang menderita rinitis alergi. Angioedema yang melibatkan uvula, lidah, laring atau faring juga dapat terjadi, bermanifestasi sebagai suara serak yang tiba-tiba, kehilangan suara, dispnoea dan, dalam kasus yang parah, henti napas. 3. Saluran pernapasan bagian bawah: Paru-paru sering mengalami bronkospasme dan oedema mukosa saluran napas, yang dapat menyebabkan gejala seperti dispnea, mengi, atau sesak dada. Pada pasien dengan asma bronkial, reaksi di paru-paru mungkin sangat parah. 4. Saluran pencernaan: Gejala perut biasanya disebabkan oleh edema mukosa usus dan kejang otot polos, dan dapat bermanifestasi sebagai nyeri perut akut, mual, muntah atau diare. Kadang-kadang, gejala pendarahan usus dapat terlihat akibat iskemia usus atau infark usus. 5. Sistem kardiovaskular: Aritmia, termasuk denyut atrium atau ventrikel prematur, dan aritmia atrium atau ventrikel lainnya, atau iskemia miokard, serta jantung berdebar-debar, pusing, dan nyeri dada, dapat terjadi pada respons sistemik. Jarang, infark miokard akut juga dapat terjadi, tetapi lebih sering terjadi pada pasien dengan hipotensi bersamaan dan penyakit arteri koroner yang mendasarinya. Meskipun penggunaan epinefrin pada reaksi alergi yang parah dapat menjadi penyebab angina pektoris dan infark miokard, komplikasi serupa dan serangan jantung dapat terjadi pada pasien yang tidak menggunakan epinefrin. Hipotensi adalah salah satu komplikasi paling berbahaya dari reaksi alergi yang parah. Penurunan tekanan darah dapat bervariasi dari ringan hingga berat, dengan penurunan ringan yang menyebabkan pusing dan pening hingga kasus yang parah yang menyebabkan hilangnya kesadaran dan kegagalan seluruh sistem kardiovaskular. Kematian: Menurut statistik, ada sekitar 1.500 kematian akibat reaksi alergi yang parah di Amerika Serikat setiap tahun, penyebab paling umum adalah penisilin, gigitan serangga hymenopterous dan alergi makanan. Kematian akibat reaksi alergi yang parah dapat terjadi pada usia berapa pun, tetapi sebagian besar terjadi di atas usia 10 tahun. Asma adalah faktor risiko yang jelas untuk reaksi alergi parah yang fatal. Reaksi alergi parah yang fatal biasanya berkembang dalam waktu 20 menit setelah terpapar zat yang dicurigai. Gejala pertama yang paling umum adalah gangguan pernapasan akut atau kegagalan peredaran darah dalam beberapa menit setelah terpapar. Temuan patologis pada otopsi pasien dengan reaksi alergi parah yang fatal menunjukkan kelainan paru (kongesti paru 90%; oedema paru dan M atau perdarahan pada 50%) dan oedema laring pada sekitar sepertiga pasien.