Sejauh ini, pengobatan pasien epilepsi sangat bergantung pada obat antiepilepsi (AED). Dalam beberapa tahun terakhir, dengan kemajuan pengembangan obat, obat antiepilepsi baru telah muncul, dan banyak obat baru telah dipasarkan di Cina. Namun, banyak masalah dalam penggunaan klinis obat antiepilepsi baru ini masih perlu dipelajari lebih lanjut secara mendalam. Dalam makalah ini, kami meninjau secara singkat karakteristik dan kemajuan aplikasi klinis obat antiepilepsi baru yang disetujui oleh FDA dalam dekade terakhir.
I. Karakteristik obat antiepilepsi baru.
1. lamotrigin (LTG): Sebagai obat antiepilepsi spektrum luas, mekanisme kerja LTG adalah memblokir saluran natrium yang bergantung pada tegangan dan mengurangi pelepasan asam amino rangsang. Tingkat pengikatan proteinnya adalah 55%, waktu paruh 15-30 jam, dan 90% dibersihkan oleh hati. Efek samping yang umum termasuk ataksia, pusing, diplopia, mengantuk, sakit kepala, kejang-kejang, dan insomnia. Efek toksik yang serius termasuk ruam, sindrom Stevens Johnson, dan nekrolisis epidermal toksik, serta gagal hati dan ginjal, koagulasi intravaskular diseminata (DIC), dan reaksi hipersensitivitas seperti artritis. Karande dkk. melaporkan kasus sindrom hipersensitivitas antikonvulsan (AHS) yang diinduksi oleh penggunaan LTG dan dikonfirmasi secara in vitro dengan tes. Cunnington menemukan bahwa teratogenisitas LTG mirip dengan AED lainnya, sekitar 2,9%. Namun, ukuran sampelnya kecil dan perlu dikonfirmasi oleh penelitian lebih lanjut. AED yang diinduksi enzim seperti fenitoin dan CBZ meningkatkan klirens ketika dikombinasikan dengan LTG, sementara inhibitor enzim VPA menurunkan klirens LTG sekitar 60%. Tidak ada AED baru lainnya yang ditemukan memiliki efek yang signifikan pada klirens LTG, tetapi ada peningkatan kemungkinan efek samping ketika dikombinasikan. Kontrasepsi dapat mengurangi konsentrasi darah lamotrigin, dan tidak ada interaksi dengan sitokrom P450 dan warfarin yang telah diamati.
2. Oxcarbazepine (OXC): Mekanisme kerjanya adalah memblokir saluran natrium yang bergantung pada tegangan, dengan tingkat pengikatan protein 40%, waktu paruh 4-9 jam, dan pembersihan hati 70%. Efek samping yang umum adalah mengantuk, pusing, sakit kepala, ataksia, mual, muntah, diplopia, penglihatan kabur, vertigo, natrium darah rendah, dan ruam. Penelitian telah menemukan bahwa kemungkinan hiponatremia meningkat seiring bertambahnya usia pada pasien. Penelitian sebelumnya telah menunjukkan bahwa wanita hamil yang menggunakan monoterapi oxcarbazepine untuk epilepsi tidak menunjukkan peningkatan insiden malformasi pada keturunan mereka. oXC dapat meningkatkan kadar PHT atau PB dalam darah. Tidak ada interaksi yang terlihat antara OXC dan eritromisin. OXC dapat mengurangi konsentrasi serum kontrasepsi, etinil estradiol, dan felodipin, mengurangi konsentrasi serum 25-OHD, dan sampai batas tertentu mempengaruhi penanda metabolisme tulang lainnya.
3, topiramate (TPM): obat antiepilepsi spektrum luas, mekanisme kerjanya termasuk memblokir saluran natrium yang bergantung pada tegangan, meningkatkan reseptor asam γ-aminobutyric (GABA), dan memblokir reseptor glutamat tipe AMPA. Tingkat pengikatan protein adalah 9-17%, waktu paruh 15-23 jam, 40-70% dibersihkan oleh ginjal, dan beberapa dimetabolisme oleh hati. Efek samping seperti batu ginjal, glaukoma, asidosis metabolik, penurunan berat badan, gangguan bicara, kantuk, kelelahan, mual, kehilangan nafsu makan, penurunan berat badan, sensasi abnormal, reaksi lambat dan bingung, vertigo, hipohidrosis, sakit kepala, dll. Adalah umum. Patut dicatat bahwa sekitar 48% pasien dengan asidosis metabolik yang diinduksi TPM tidak menunjukkan gejala klinis. Efek TPM pada fungsi kognitif telah disimpulkan secara tidak konsisten, dan studi lebih lanjut diperlukan. tpm menurunkan konsentrasi serum lithium, digoxin, dan etinil estradiol, menurunkan kemanjuran kontrasepsi, dan meningkatkan konsentrasi serum fluparidinol. Penghambatan CYP 2C19 menyebabkan penurunan konsentrasi plasma PHT. Beberapa laporan menunjukkan bahwa penggunaan TPM pada wanita hamil dapat menyebabkan malformasi janin.
4, gabapentin (GBP): mekanisme kerjanya tidak jelas, mungkin dengan meningkatkan kandungan asam γ-aminobutyric (GABA) di otak untuk berperan. Ini memiliki tingkat pengikatan protein 0, waktu paruh 4-6 jam, pembersihan ginjal 100%, dan penyerapan tergantung dosis. Efek samping utama adalah penambahan berat badan, edema perifer, perubahan perilaku yang umum terjadi pada anak-anak, dan infeksi virus. Perlu dicatat bahwa pasien dengan gagal ginjal rentan terhadap efek samping berbasis neurotoksisitas GBP, yang dapat menyebabkan mioklonus dan koma pada kasus yang parah. Sebuah studi sampel kecil menemukan bahwa konsentrasi GBP dalam darah tali pusat 1,3-2,1 kali lebih tinggi dari konsentrasi darah ibu, dan rasio konsentrasi gabapentin darah susu / ibu adalah 1 dari 2 minggu hingga 3 bulan setelah melahirkan, menunjukkan transportasi plasenta aktif GBP, tetapi tidak ada efek samping serius yang diamati pada bayi sebagai akibat dari pemberian GBP ibu. Tidak ada interaksi signifikan yang terlihat dengan warfarin dan kontrasepsi, dan tidak ada hasil studi interaksi dengan obat antiepilepsi lainnya yang telah dilaporkan.
5. Levetiracetam (LEV): Mekanisme kerjanya belum jelas. Ini tidak terikat protein, memiliki waktu paruh 6-8 jam, 66% dibersihkan oleh ginjal, 34% dihidrolisis oleh kelompok asetamida, tidak dimetabolisme oleh hati, dan tidak menginduksi sintesis enzim hati. Tidak ada efek samping serius yang telah diamati. Efek samping utama adalah iritabilitas dan perubahan perilaku. Tidak ada interaksi dengan obat antiepilepsi lainnya yang telah diamati. Penelitian telah menemukan bahwa penambahan LEV untuk pengobatan epilepsi fokal menghasilkan peningkatan fungsi kognitif, terutama dalam perhatian dan kefasihan lisan. Disarankan bahwa LEV dapat mempengaruhi metabolisme area atensi dan verbal, sehingga meningkatkan fungsi neurologis.
6. Zonisamide (ZNS): ZNS dapat menghambat kejang dengan memblokir saluran natrium yang bergantung pada tegangan dan saluran kalsium tipe-T. Penelitian pada hewan menemukan bahwa ZNS meningkatkan sekresi basal GABA dengan cara yang bergantung pada konsentrasi tanpa memengaruhi sekresi glutamat. Namun, sekresi glutamat dan GABA yang diaktifkan ion kalium dikurangi oleh ZNS. Hal ini menunjukkan bahwa ZNS mencapai efek neuroprotektif dengan meningkatkan sekresi GABAergik, meningkatkan ambang kejang interictal, dan mengurangi neuroexcitability. ZNS memiliki klirens protein 40-60%, waktu paruh 24-60 jam, dan klirens hati 70%. Efek samping yang umum adalah ruam, batu ginjal, kelelahan, pusing, mengantuk, kehilangan nafsu makan, pemikiran abnormal, lekas marah, fotosensitifitas, penurunan berat badan, dan oligohidrosis juga umum terjadi pada pasien anak-anak. Studi sampel kecil menunjukkan bahwa kombinasi VPA/ZNS dan LTG/ZNS dapat ditoleransi dengan baik. Kurangnya temuan penelitian yang dapat diandalkan tentang interaksi antara ZNS dan AED lainnya.
7.Thiagabine (TGB): Mekanisme kerjanya tidak jelas. Tingkat pengikatan protein 96%, waktu paruh 4-7 jam, pembersihan hati 98%. Reaksi toksik umum yang disebabkan oleh overdosis TGB adalah gejala neurologis: epilepsi persisten, gangguan kesadaran, agitasi, pusing, distonia, postur tubuh yang abnormal dan halusinasi, gejala lain termasuk depresi pernapasan, takikardia, hipertensi, hipotensi. Laporan kasus menunjukkan bahwa 7,8% pasien yang diobati dengan TGB mengalami status epileptikus non konvulsif (NCSE). Pada pasien dengan epilepsi fokal refrakter, pengobatan dengan TGB berpotensi menginduksi NCSE. Penelitian telah menunjukkan bahwa TGB tidak memengaruhi status kognitif pasien. Tidak ada interaksi dengan eritromisin yang terlihat.
Penelitian sebelumnya menunjukkan bahwa monoterapi LTG untuk epilepsi parsial versus epilepsi umum primer tidak berbeda secara signifikan dalam efisiensi pengobatan (pengurangan kejang 50%) dibandingkan dengan CBZ atau PHT, tetapi tingkat penghentian karena efek samping yang parah lebih tinggi dengan CBZ dibandingkan dengan LTG. Dibandingkan dengan PHT, kemungkinan penghentian karena efek samping yang serius hampir sama, dan kemungkinan penghentian karena ruam adalah 12% untuk LTG dan hanya 5% untuk PHT. Namun, dosis awal 100 mg / hari pada kelompok LTG dalam penelitian ini jauh lebih tinggi daripada dosis awal yang direkomendasikan yaitu 25 mg / hari. Temuan serupa diperoleh dalam perbandingan OXC dengan PHT, VPA, dan CBZ, serta dalam perbandingan GBP dengan CBZ. Kesimpulannya, AED baru memiliki efek terapeutik yang serupa dibandingkan dengan obat antiepilepsi klasik, tetapi dengan peningkatan tolerabilitas. Juga dapat dilihat bahwa dosis individual dengan dosis awal yang lebih kecil dan dosis lambat sampai kejang terkontrol atau terjadi efek samping adalah metode dosis yang lebih baik.
Kedua, efikasi AED baru pada berbagai jenis epilepsi dipelajari.
Dari perspektif pekerjaan klinis, para klinisi lebih tertarik pada obat apa yang dapat digunakan untuk mengendalikan kejang secara lebih efektif untuk jenis epilepsi tertentu. Berikut ini adalah analisis singkat tentang kemanjuran AED baru ini untuk jenis epilepsi yang umum.
Epilepsi parsial (PE) mengacu pada epilepsi fokal yang didapat, termasuk parsial sederhana, parsial kompleks, dan kejang parsial sekunder untuk kejang tonik-klonik umum (GTCC), dan dapat terjadi pada masa kanak-kanak atau dewasa.
Dalam studi tentang efikasi PE refrakter pada orang dewasa, sebagian besar uji coba telah mengevaluasi AED baru sebagai terapi tambahan, sebagian besar dengan pengurangan kejang 50% sebagai kriteria efektivitas. Penelitian sebelumnya telah menemukan bahwa efikasi GBP dengan 600 mg-1800 mg/d adalah 8,4-26,4%, dengan dosis yang lebih tinggi (1800 mg) meningkatkan efikasi tetapi juga meningkatkan efek samping. Matsuo F dkk membandingkan 300 mg/d dan 500 mg/d LTG dengan kontrol, efikasi masing-masing adalah 20% dan 34%, dibandingkan dengan 18% pada kelompok kontrol, perbedaan yang signifikan karena Faught E et al. menemukan bahwa efisiensi TPM pada 400 mg / d adalah sekitar 49%, yang secara signifikan lebih tinggi daripada kelompok 200 mg / d, sedangkan efisiensi tidak meningkat secara signifikan ketika dosis ditingkatkan, tetapi kejadian efek samping secara signifikan lebih tinggi. Barcs G et al. membandingkan dosis OXC 600 mg / d, 1.200 mg / d, dan 2.400 mg / d dan menemukan tingkat efisiensi masing-masing 26,8%, 41,2%, dan 50%, yang secara signifikan berbeda dari kontrol, dan tingkat penghentian pengobatan karena efek samping masing-masing adalah 12%, 36%, dan 67%. Faught E et al. membandingkan efek terapeutik 100 mg / d, 200 mg / d dan 400 mg / d ZNS dan menemukan bahwa tingkat efektif adalah 25% pada kelompok 100 mg / d dan 200 mg / d dan 43% pada kelompok 400 mg / d, yang semuanya berbeda secara signifikan dari kelompok kontrol. /Tingkat efektifitas LEV masing-masing adalah 22-33%, 31-34%, dan 39,8%, dan kejadian efek samping adalah 7-13%. Studi-studi ini menunjukkan bahwa pada orang dewasa dengan PE refrakter, penambahan GBP (600-1800 mg), LTG (300-500 mg, 150 mg dalam kombinasi dengan VPA), OXC (600-2400 mg), TGB (16-56 mg), TPM (300-1000 mg), ZNS (100-400 mg), dan LEV (1000 -3000mg) efektif. Seiring dengan meningkatnya dosis pengobatan, efisiensi meningkat, tetapi kemungkinan efek samping juga meningkat.
Dalam kasus studi monoterapi pada orang dewasa dengan PE refraktori, kelompok kontrol dari banyak percobaan adalah dosis yang sangat rendah dari obat yang sama atau jenis obat yang sama untuk menghindari masalah etika, karena percobaan mengharuskan pasien untuk mengambil hanya satu obat. Untuk mendapatkan hasil eksperimen yang lebih baik, dosis obat dalam kelompok eksperimen seringkali lebih besar dari dosis klinis, dan waktu pengamatan klinis sebagian besar terbatas. Oleh karena itu, desain eksperimental dari eksperimen semacam itu sebagian besar cacat, dan hasilnya tidak menunjukkan apakah monoterapi efektif, melainkan apakah ada gejala yang kurang memburuk dibandingkan dengan kontrol. Indikator keefektifan sebagian besar adalah proporsi pasien yang menyelesaikan periode pengamatan klinis atau pengurangan kejang lebih dari 50%. sachdeo et al. membandingkan TPM 100mg dan 1000mg dengan tingkat keefektifan masing-masing 13% dan 46%. 13% pasien dalam kelompok 1000mg mengalami hilangnya kejang secara total dibandingkan dengan tidak ada pada kelompok 100mg. kemungkinan menyelesaikan pengobatan dengan 1000mg juga meningkat secara signifikan. Beydoun dkk. membandingkan kemanjuran 300 mg dan 2400 mg/d OXC. 93,3% pasien dalam kelompok dosis rendah keluar dari pengobatan selama periode pengobatan 126 hari, sementara hanya 41,2% pasien dalam kelompok dosis tinggi yang keluar. Lima puluh enam persen pasien dalam kelompok LTG menyelesaikan pengobatan dibandingkan dengan 20% pasien dalam kelompok VPA. Dari studi saat ini, OXC 2400mg/d lebih efektif daripada 300mg/d, TPM 1000mg/d lebih efektif daripada 100mg/d, dan LTG 500mg/d lebih efektif daripada VPA 1000mg/d.
Epilepsi umum (GE) dibagi menjadi idiopatik dan simtomatik. Epilepsi idiopatik dianggap memiliki dasar genetik, dengan struktur otak yang normal, dan jenis epilepsi termasuk epilepsi mioklonik, kejang tonik-klonik umum, dan akathisia. Epilepsi idiopatik mudah diobati tetapi muncul dengan kekhususan obat. Sebaliknya, GE simtomatik adalah epilepsi yang merusak, sering kali dengan keterlambatan perkembangan dan struktur perkembangan yang abnormal, dan kemanjuran obat sebagian besar buruk.
Biton dkk. mempelajari efek TPM 6 mg/kg/d pada pengobatan tonik-klonik umum (yang dapat digabungkan dengan jenis epilepsi lainnya), dan 56% pasien dalam kelompok TPM mengalami penurunan kejang lebih dari 50%, dibandingkan dengan hanya 20% pada kelompok kontrol. Chadwick dkk. mengobati epilepsi tonik-klonik umum refrakter dengan 1200 mg GBP, dan tidak ada perbedaan yang signifikan antara kedua kelompok dibandingkan dengan kontrol. Meninjau penelitian sebelumnya, mungkin terkait dengan dosis rendah. Frank et al. merawat 45 pasien anak dengan kejang akathisia dengan 2-15 mg/kg/d LTG, 29 kejang berhenti, dan perbedaan tingkat remisi signifikan setelah 4 minggu dibandingkan dengan kontrol. Dari penelitian di atas, TPM 6 mg/kg/d efektif dalam pengobatan pasien dengan klonik tonik umum dengan jenis epilepsi lainnya, GBP 1200 mg tidak efektif dalam epilepsi klonik tonik umum refrakter, dan LTG 2-15 mg/kg/d efektif pada anak-anak dengan kejang akinetik. Obat-obatan lain masih harus diselidiki lebih lanjut.
Pada anak-anak dengan epilepsi refrakter, sekarang diyakini bahwa epilepsi ini memiliki dasar patofisiologis yang sama dengan epilepsi parsial orang dewasa, sehingga AED yang efektif pada orang dewasa mungkin juga efektif pada anak-anak. Studi ini menemukan bahwa penambahan 23-35 mg/kg/d GBP pada 247 anak (3-12 tahun) dengan epilepsi parsial menghasilkan penurunan 35% pada kejang parsial kompleks dan penurunan 28% pada kejang tonik-klonik umum sekunder pada kelompok pengobatan, secara signifikan lebih tinggi daripada kelompok kontrol. 199 anak (2-16 tahun) yang diobati dengan LTG pada 1-3 mg/kg (dikombinasikan dengan VPA), 1-5 mg/kg (VPA dikombinasikan dengan AED yang diinduksi enzim seperti PHT, CBZ, PB), dan 5-15 mg/kg (AED yang diinduksi enzim saja) efektif pada 45% dari kelompok yang diobati, dengan pengurangan 44% dalam frekuensi kejang. Penambahan OXC 30-46 mg/kg/d pada 267 anak (3-17 tahun) menghasilkan efisiensi 41% dan pengurangan frekuensi kejang sebesar 35%. Singkatnya, AED yang efektif pada orang dewasa dengan epilepsi parsial refraktori seharusnya sama efektifnya pada anak-anak di atas usia dua tahun. Hal ini menunjukkan bahwa penambahan GBP 23-35 mg/kg/d, OXC 30-46 mg/kg/d, TPM 125-400 mg/d, LTG 1-5 mg/kg/d (dikombinasikan dengan AED yang dapat diinduksi oleh enzim) atau 1-3 mg/kg/d (dikombinasikan dengan VPA) efektif untuk pengobatan epilepsi parsial refraktori pada anak-anak.
Dalam sindrom epilepsi, monoterapi OXC untuk epilepsi jinak anak-anak dengan paku sentrotemporal (BECT) ditemukan untuk menghentikan kejang pada 53% dari 70 anak (5,2-11,6 tahun), dengan 21% mengalami kejang sesekali, 21% mengalami secara signifikan Dari 70 anak (5,2-11,6 tahun), 53% mengalami penghentian kejang, 21% mengalami kejang sesekali, 21% mengalami kejang secara signifikan lebih sedikit (50%), 5% tidak memiliki efek, dan 35% di antaranya memiliki peningkatan yang signifikan dalam EKG. Hal ini menunjukkan bahwa OXC memiliki peran dalam mengendalikan kejang dan menormalkan EEG pada anak-anak dengan BECT yang khas. Sebaliknya, untuk sindrom Lennox-Gastaut (LGS), Motte dkk. mengobati LGS dengan penambahan LTG 50-400 mg, dan 33% dari 79 pasien dalam kelompok LTG (3-25 tahun) menunjukkan pengurangan 50% kejang, perbedaan yang signifikan dari kontrol. Penambahan TPM 6 mg/kg/d untuk LGS menghasilkan penurunan 14,8% pada kejang yang tiba-tiba runtuh dan kejang mayor (Studi oleh McDonald et al. menunjukkan bahwa GBP dapat memperburuk kejang mioklonik pada pasien dengan LGS.
Efek obat AED baru pada fungsi kognitif dan kualitas hidup pada pasien epilepsi, dan pada populasi pasien khusus seperti anak-anak, orang tua, dan wanita hamil, terutama anak-anak berusia kurang dari dua tahun, masih perlu diselidiki lebih lanjut. Untuk epilepsi umum primer, seperti kejang atonik dan kejang mioklonik masa kanak-kanak, hampir semua penelitian saat ini adalah studi kasus yang tidak terkontrol, dan uji coba terkontrol sangat dibutuhkan. Selain itu, banyak penelitian eksperimental memiliki periode pengamatan yang singkat, dan pengamatan klinis jangka panjang diperlukan untuk mengklarifikasi indikator keamanan, stabilitas, dan farmakokinetik seperti konsentrasi darah efektif dari obat-obatan ini.