Neurofibromatosis tipe 1 (NF1), juga dikenal sebagai penyakit Von Recklinghausen atau neurofibromatosis perifer, adalah kelainan dominan autosomal dengan prevalensi 1 / 3.000 hingga 1 / 3.500, di mana 50% di antaranya disebabkan oleh mutasi genetik, menjadikannya salah satu kelainan genetik yang paling umum. Pada tahun 1987, National Institutes of Health (NIH) mengusulkan kriteria klinis untuk diagnosis NF1, yang didasarkan pada dua atau lebih dari manifestasi klinis berikut:
(1) 6 atau lebih bercak kopi susu dengan diameter maksimum minimal 15 mm pada orang dewasa dan minimal 5 mm pada anak-anak;
(2) 2 atau lebih neurofibroma jenis apa pun, atau setidaknya 1 neurofibroma pleksiform;
(3) Bintik berpigmen di ketiak atau selangkangan;
(4) Glioma pada saraf optik;
(5) 1 atau lebih nodul Lisch (tumor malformasi iris);
(6) Perubahan kerangka yang khas;
(Salah satu kriteria diagnostik untuk NF1 adalah lesi skeletal yang khas.
I. Manifestasi klinis kelainan bentuk skeletal pada pasien NF1
Manifestasi klinis dari displasia tulang pada NF1 bervariasi dan termasuk skoliosis, kifosis lateral, lesi tulang belakang leher, spondylolisthesis, lesi pertumbuhan tulang, pembungkukan bawaan dan pseudoarthrosis, pertumbuhan tulang subperiosteal, penipisan korteks tulang, perawakan pendek dan kelainan bentuk kepala yang besar, dan displasia pterionik. Kelainan bentuk tulang lainnya termasuk pertumbuhan berlebih, kelainan bentuk dada, valgus lutut, gangguan osteolitik, osteosklerosis, fusi tulang rusuk, agenesis patela, sindaktili dan kelainan bentuk tulang bawaan lainnya.
1. Kelainan bentuk tulang belakang
Manifestasi NF1 yang paling umum adalah skoliosis, yang mempengaruhi sekitar 10-30% pasien, dan skoliosis pada NF1 biasanya didominasi oleh kurva toraks, diikuti oleh kurva torakalis dan lebih jarang kurva lumbal dan servikotoraks. Jenis skoliosis lebih sering terjadi pada lengkungan tunggal, diikuti oleh lengkungan ganda. Ada dua klasifikasi klinis utama: skoliosis non-distrofi dan skoliosis distrofi, yang diklasifikasikan berdasarkan ada atau tidaknya perubahan struktural pada tulang belakang; dan empat jenis skoliosis, yang diklasifikasikan berdasarkan morfologi sagital:
(1) Tidak ada morfologi sagital yang abnormal;
(2) dengan kifosis anterior;
(3) dengan kifosis arkuata;
(4) kifosis sudut.
Skoliosis non-distrofi sangat mirip dengan skoliosis idiopatik, sedangkan skoliosis distrofi memiliki fitur pencitraan yang sangat khas:
(1) Perubahan tulang rusuk seperti pensil (lebar tulang rusuk tersempit kurang dari diameter minimum tulang rusuk kedua);
(2) Rotasi tubuh vertebra dengan pengukuran Moe Nash melebihi 7,5 mm;
(3) bergigi pada tepi posterior badan vertebra (jarak dari puncak kurva ke tepi posterior badan vertebra lebih besar dari 3 mm pada tulang belakang dada dan lebih besar dari 4 mm pada tulang belakang lumbal);
(4) bergigi pada tepi anterior badan vertebra;
(5) pergeseran ke arah lateral dari badan vertebra;
(6) pengganjalan koronal atau sagital pada badan vertebra;
(7) perubahan pyknotik melintang;
(8) peningkatan jarak antara akar vertebra;
(9) pembesaran foramen intervertebralis.
Perubahan yang paling umum dari perubahan ini adalah perubahan seperti pensil pada tulang rusuk, rotasi badan vertebra dan bergigi pada tepi posterior badan vertebra. Skoliosis distrofik biasanya terjadi sejak dini, berkembang dengan cepat, sering melibatkan kurang dari lima tulang belakang dan sulit untuk diobati. Komplikasi umum dalam pengobatan skoliosis distrofik termasuk kelembutan dan kekuatan yang buruk pada badan vertebra dan kecenderungan skoliosis untuk berkembang setelah fiksasi pasien, yang keduanya menunjukkan kualitas atau kuantitas tulang yang tidak normal pada pasien NF1. Zhu Feng dkk. menganalisis pencitraan NF1 dengan skoliosis distrofi dan menyimpulkan bahwa ada perbedaan pencitraan yang signifikan antara NF1 dengan skoliosis distrofi dan skoliosis idiopatik. Perubahan pencitraan yang paling umum adalah perubahan yang tidak seragam pada lengkung pendek tulang belakang pada 100% kasus, pembesaran selaput tulang belakang atau tonjolan kanal tulang belakang pada 100% kasus, gangguan berbentuk kerang pada tepi badan vertebra pada 87% kasus dan pembesaran kanal tulang belakang pada 85% kasus.
2. Pseudarthrosis tibialis atau perubahan lengkung
Pseudarthrosis pada NF1 biasanya terjadi secara unilateral pada tibia, dengan insiden sekitar 3%. Pembengkokan anterolateral yang khas pada tibia pada NF1 mudah dibedakan dari pembengkokan lateral tibia yang ringan pada anak-anak lain, dan pembengkokan tibia biasanya terlihat jelas pada usia 1 tahun ketika anak-anak dengan NF1 mulai berdiri dan berjalan. Meskipun telah dilakukan intervensi bedah, seperti pencangkokan tulang atau pencangkokan tulang dengan ujung yang divaskularisasi, kapasitas penyembuhan yang lebih rendah setelah fraktur tibia sering kali menyebabkan pseudarthrosis pada usia 1 tahun. Displasia tulang panjang, terutama yang melibatkan tibia, biasanya menyebabkan fraktur dan osteonekrosis, terkadang membutuhkan amputasi.
3. Displasia pterygoid
Lesi kraniofasial yang paling jelas pada pasien dengan NF1 adalah kelainan bentuk unilateral pada sayap besar kupu-kupu. Biasanya tidak bergejala tetapi dapat didiagnosis dengan film polos kranial atau CT. Lesi pterigoid relatif jarang terjadi pada populasi umum dan berhubungan dengan NF1 pada lebih dari 50% kasus. Lesi ini terjadi pada 3-7% pasien NF1. Pertumbuhan tengkorak yang tidak normal dengan lesi pterigoid pterigoid pada anak-anak dengan NF1 juga dapat menyebabkan kelainan bentuk wajah yang progresif. Temuan mereka menunjukkan bahwa lesi pterigoid pterigoid yang khas pada pasien NF1 mungkin memiliki patogenesis yang sama dengan lesi tulang belakang dan tulang panjang.
4. Displasia rangka lainnya
Selain perubahan lengkung tibialis unilateral, tulang panjang lainnya, termasuk radius dan klavikula, telah dilaporkan. Lesi ini dapat muncul pada masa bayi dan anak usia dini sebelum indikator yang dikonfirmasi seperti bintik-bintik seperti susu. Fraktur patologis terjadi sekitar usia 10 tahun dan biasanya menghasilkan pembentukan pseudarthrosis. Pengobatan pseudarthrosis sulit dilakukan karena patah tulang ulang yang dapat terjadi setelah pengobatan. Pada tungkai yang terkena, deformitas progresif dan atrofi yang tidak dapat digunakan sering kali menyebabkan amputasi.
II. Berkurangnya massa tulang atau osteoporosis
Studi tentang berkurangnya massa tulang atau osteoporosis pada pasien dengan NF1 dimulai pada awal abad ke-21. Pada tahun 2001, Illes dan kolaboratornya menggunakan dual-energy X-ray absorptiometry (DXA) untuk mengukur densitas mineral tulang (BMD) pada tulang belakang lumbal (L1-L4) pada 12 pasien dengan NF1 dengan kelainan tulang belakang. kepadatan mineral), pada usia rata-rata 19,1 tahun (7,6-42,7 tahun). BMD tulang belakang lumbal ditemukan secara signifikan lebih rendah pada pasien-pasien ini dan ada kemungkinan korelasi negatif antara tingkat keparahan skoliosis dan nilai Z BMD tulang belakang lumbal, tetapi tidak ada perbedaan yang signifikan secara statistik yang ditemukan. Illes dkk. mengukur BMD pada 12 pasien dengan NF1 dengan kelainan bentuk tulang belakang dan melakukan tes metabolit serum dan urin pada pasien-pasien ini. Namun, tidak ada temuan yang signifikan dari tes laboratorium. Selain itu, penelitian ini tidak memiliki kontrol yang sesuai dengan usia dan jenis kelamin untuk pengukuran BMD.
Pada tahun 2005, Lammert dkk. melakukan pengukuran BMD menggunakan ultrasonometri kuantitatif (QUS) pada tumit kanan 104 pasien NF1 dewasa, 66 wanita (usia rata-rata 41,5 tahun, 20-80 tahun) dan 38 pria (usia rata-rata 44 tahun, 20-75 tahun) dan menemukan bahwa pasien NF1 Nilai Z pasien lebih rendah dari yang diharapkan untuk populasi referensi normal. Data referensi kontrol adalah nilai BMD-T dan nilai Z yang dikoreksi berdasarkan usia dan jenis kelamin untuk 5368 orang dewasa yang sehat di Jerman. Selain itu, distribusi nilai Z pada pasien NF1 secara signifikan lebih rendah dibandingkan dengan kontrol normal, menunjukkan bahwa penurunan BMD merupakan ciri umum pasien NF1 daripada masalah tunggal yang hanya mempengaruhi sekelompok kecil pasien. Dua dari individu dalam penelitian mereka adalah atlet yang memiliki nilai Z yang meningkat secara signifikan, menunjukkan bahwa peningkatan aktivitas fisik pada pasien NF1 dapat secara signifikan meningkatkan BMD dan dengan demikian meningkatkan efektivitas pengobatan.
Pada pasien NF1 dengan skoliosis yang membutuhkan perawatan bedah, penurunan BMD mungkin lebih jelas. Ketika dikoreksi untuk usia dan jenis kelamin, nilai BMD-T secara signifikan lebih rendah pada pasien dengan NF1 dengan skoliosis yang memerlukan pembedahan dibandingkan dengan pasien yang tidak memerlukan pembedahan, dan perbedaannya signifikan secara statistik. Pasien-pasien ini semuanya memiliki skoliosis parah dengan sudut Cobb pra operasi lebih besar dari 50 derajat dan diklasifikasikan sebagai memiliki skoliosis distrofi. 33 pasien dengan NF1 dengan skoliosis yang tidak memerlukan perawatan bedah memiliki nilai BMD-Z yang kurang lebih sama dengan 60 pasien dengan NF1 tanpa skoliosis. 35 pasien dengan NF1 dan 26 pasangan normal dipelajari oleh Kuorilehto et al. Semua kontrol normal dan 26 pasien NF1 berusia lebih dari 20 tahun. Dari pasien NF1 yang berusia di atas 20 tahun, 14 orang laki-laki dan 12 orang perempuan, tujuh di antaranya adalah premenopause.
Skoliosis toraks ringan mencakup 34,3% (12/35) pasien. 1 pasien menjalani operasi ortopedi untuk skoliosis. 2 pasien dengan skoliosis berusia di bawah 20 tahun. Hasil dari penelitian ini menunjukkan bahwa BMD dan kandungan mineral tulang (BMC) secara signifikan lebih rendah pada pasien NF1 pria dan wanita. BMD lokal terendah pada pasien NF1 terkonsentrasi di area penahan berat badan, yang tidak terjadi pada kelompok kontrol. aktivitas fisiologis dan riwayat medis pasien NF1 tidak memberikan penjelasan yang masuk akal untuk penurunan BMD dan BMC. Hasil ini menunjukkan bahwa mekanisme patologis penyakit tulang pada pasien NF1 mungkin melibatkan gangguan perkembangan sistem tulang dan kerusakan pada pemeliharaan struktur tulang. Namun, populasi kontrol normal yang berusia kurang dari 20 tahun tidak tersedia untuk penelitian ini.
Pada tahun 2006, Lammert dkk. mempelajari serum 25-hidroksivitamin D dan jumlah neurofibroma kulit pada 55 pasien NF1 dan 58 kontrol sehat dan menemukan bahwa nilai 25-hidroksivitamin D serum secara signifikan dan secara statistik lebih rendah pada pasien NF1 dibandingkan dengan kontrol normal. berkurangnya kadar 25-hidroksivitamin D serum pada pasien NF1 dapat menyebabkan BMD yang lebih rendah.
Pada tahun 2007, Stevenson dkk. melakukan studi perbandingan terhadap 84 pasien pediatrik dan remaja dengan NF1 (usia 5-18 tahun) dan 293 kontrol normal (usia 3-21 tahun) dan menemukan penurunan yang signifikan secara statistik pada pinggul, leher femoralis, tulang belakang lumbal, dan BMD tubuh total pada pasien dengan NF1. BMD secara signifikan lebih rendah pada pasien dengan NF1 dengan atau tanpa malformasi tulang dibandingkan pada kontrol, namun penurunannya lebih nyata pada pasien dengan malformasi tulang. Pasien dengan NF1 dibagi menjadi beberapa kelompok dengan dan tanpa kelainan tulang, dan pasien dengan NF1 tanpa kelainan tulang memiliki BMD yang secara signifikan lebih rendah dibandingkan dengan kontrol. Tidak ada perbedaan statistik dalam BMD antara kelompok dengan dan tanpa kelainan tulang.
Penelitian ini mengukur BMD pada pasien NF1 remaja dan memperkirakan bahwa mereka akan rentan terhadap osteoporosis dan patah tulang saat mereka berkembang menjadi dewasa. Meskipun inaktivasi gen NF1 menyebabkan penurunan BMD, gen lain yang bertindak sebagai pengubah dapat memicu perkembangan malformasi tulang fokal bersamaan dengan mutasi somatik. Selain itu, tanpa informasi dari penelitian prospektif sebelum munculnya kelainan bentuk tulang, sulit untuk menentukan apakah kelainan bentuk tulang menyebabkan penurunan BMD atau apakah penurunan BMD memicu kelainan bentuk tulang.
Jika penurunan BMD meningkatkan risiko kelainan bentuk tulang yang terlokalisasi, dokter harus melakukan intervensi dini pada pasien ini. Namun, ada kemungkinan bahwa penurunan gerak pasien akibat skoliosis atau displasia tulang panjang akan mengakibatkan penurunan BMD. Oleh karena itu, penelitian lebih lanjut harus memperhatikan fungsi biologis osteoblas dan osteoklas pada pasien NF1 yang kekurangan haploid dan perubahan jalur sinyal yang mengatur fungsinya.
Dulai et al. menerapkan DXA pada 23 pasien anak dan remaja (5-18 tahun) dengan NF1 tanpa kelainan bentuk tulang untuk mengukur BMD, termasuk BMD seluruh tubuh, tulang belakang lumbal, dan tulang paha proksimal. qus mengukur pelemahan ultrasound broadband pada kedua tumit. Hasil penelitian menunjukkan bahwa rata-rata BMD usia dan jenis kelamin yang cocok dengan nilai Z lebih rendah dari normal pada semua kelompok. Nilai Z atenuasi ultrasonografi pita lebar tumit rata-rata juga secara signifikan lebih rendah dari normal. Yilmaz dkk. menerapkan DXA pada 31 anak dengan NF1 (3,1-18 tahun) untuk mengukur BMD tulang belakang lumbal, seluruh tubuh, tulang paha proksimal, dan lengan bawah. 11 pasien memiliki kelainan bentuk tulang, termasuk 5 dengan skoliosis ringan. Hasil penelitian menunjukkan penurunan BMD yang signifikan pada tulang belakang lumbal dan tulang paha proksimal pada anak-anak dengan NF1, terutama pada mereka yang memiliki kelainan bentuk tulang. Namun, tidak ada penurunan yang signifikan pada BMD sistemik pada anak-anak dengan NF1. Selain itu, tidak ada kontrol yang sesuai dengan usia dan jenis kelamin dalam penelitian ini.
Pada tahun 2008, Brunetti-Pierri dkk. menerapkan DXA untuk menganalisis 73 pasien NF1 non-selektif, 26 pria dan 47 wanita, terutama anak-anak dan remaja (usia rata-rata: 16,6 tahun, 2,8-58,9 tahun). Parameter yang diukur termasuk BMC, area tulang, dan BMD (total tubuh, tulang belakang lumbal, trokanter, dan leher femoralis). Untuk kelompok massa tulang rendah, metabolisme kalsium dan fosfor, pergantian tulang, dan BMD diukur setelah pemberian vitamin D dan pengobatan kalsium. Hasil penelitian menunjukkan bahwa BMD tulang belakang lumbal rata-rata dan kandungan mineral tulang seluruh tubuh secara signifikan dan secara statistik lebih rendah dibandingkan dengan kelompok kontrol. 54 pasien NF1 yang berusia di bawah 20 tahun memiliki nilai BMC-Z yang secara signifikan lebih rendah dari nilai BMC-Z terkoreksi normal. analisis histologis sampel tulang dari pasien NF1 menunjukkan perubahan signifikan dalam mikroarsitektur tulang karena berkurangnya tulang kanselus pada pasien NF1. Hasil penelitian ini menunjukkan kemungkinan gangguan sistemik metabolisme tulang akibat defisiensi fungsional protein neurofibromatosis.
Pada tahun 2009, Tucker dkk. mempelajari BMD, 18 indikator metabolisme tulang dan riwayat patah tulang pada 72 pasien dewasa dengan NF1. Lebih dari 10% pasien NF1 memiliki 8 dari 18 indikator metabolisme tulang di atas nilai referensi normal. 56% pasien NF1 mengalami penurunan konsentrasi vitamin D 25-(OH) serum. 34% pasien NF1 mengalami peningkatan konsentrasi PTH serum dan 50% mengalami peningkatan konsentrasi urin produk ikatan silang deoksipiridinolin. Konsentrasi vitamin D 25-(OH) serum rata-rata pada pasien NF1 lebih rendah dibandingkan dengan kontrol normal dan signifikan secara statistik. Secara statistik signifikan. 36 pasien (50%) dengan NF1 mengalami penurunan massa tulang dan 14 pasien (19%) dengan NF1 mengalami osteoporosis. konsentrasi PTH serum yang tinggi, konsentrasi kalsium darah yang tinggi, dan konsentrasi asam fosfat antitartarat yang tinggi pada pasien dengan NF1 dikaitkan dengan penurunan BMD. Insiden fraktur patologis secara signifikan lebih tinggi pada pasien NF1. Temuan mereka menunjukkan metabolisme tulang yang tidak normal pada NF1.
Pada tahun 2010, Seitz dkk. melakukan evaluasi klinis terhadap 14 pasien NF1 dewasa dengan kontrol yang sesuai dengan usia dan jenis kelamin. Hasil penelitian menunjukkan bahwa serum 25-(OH)-VD3 dan BMD lebih rendah pada pasien NF1 dibandingkan dengan kontrol. Analisis histomorfometri tidak menunjukkan adanya penurunan volume tulang kanselus pada spesimen biopsi jaringan tulang dari pasien NF1, tetapi terdapat peningkatan yang signifikan pada volume osteoid dan jumlah osteoblas serta osteoklas.
Selain itu, analisis qBEI (quantitative backscattered electron imaging) menunjukkan penurunan yang signifikan dalam kandungan kalsium dalam biopsi tulang dari pasien NF1. Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa penurunan serum 25-(OH)-VD3 pada pasien NF1 mendorong perkembangan lesi tulang pada pasien NF1. Akumulasi osteoid yang tampak jelas menunjukkan bahwa pasien NF1 dikaitkan dengan tingkat pergantian tulang yang tinggi, yang menunjukkan bahwa gangguan mineralisasi matriks tulang dapat mempengaruhi BMD pada pasien NF1.
Studi di atas menunjukkan bahwa pasien NF1 mengalami penurunan massa tulang atau osteoporosis pada orang dewasa dan remaja, tetapi patogenesisnya masih belum jelas, dan produk yang dikodekan oleh gen NF1, neurofibromin, mungkin memainkan peran penting dalam proliferasi dan diferensiasi sel. Perubahan fungsi osteoblas dan osteoklas, serta kelainan pada proses osteogenesis di dalam tulang rawan oleh kondrosit yang berbeda dapat menjadi penyebab penting berkurangnya massa tulang atau kelainan bentuk tulang.