Mengenali lesi pra-invasif pada kanker paru penting untuk penelitian klinis. Jenis kanker paru-paru yang paling umum adalah karsinoma skuamosa dan adenokarsinoma. Baik di Cina maupun Amerika Utara, insiden adenokarsinoma paru-paru telah meningkat dan sekarang merupakan jenis kanker paru-paru yang paling umum. Hiperplasia epitel skuamosa atipikal dianggap sebagai prekursor kanker paru-paru skuamosa, dan Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) telah menyarankan bahwa prekursor adenokarsinoma paru-paru adalah hiperplasia adenomatosa atipikal (AAH). Meningkatnya ketersediaan CT dada telah meningkatkan deteksi lesi paru perifer, dan tindak lanjut secara teratur telah menjadi strategi diagnostik umum untuk nodul kecil di paru-paru, menawarkan potensi untuk meningkatkan deteksi adenokarsinoma paru pra-invasif. Namun demikian, terdapat kekurangan pemahaman tentang AAH, baik secara patologis maupun klinis. Dalam hal ini, kami meninjau literatur terbaru tentang AAH untuk kepentingan rekan-rekan kami dan untuk menarik perhatian para pekerja klinis, patologis, dan penelitian. AAH didefinisikan sebagai satu baris sel epitel atipikal non-invasif yang melapisi dinding alveolar dalam tingkat ringan sampai sedang dari hiperplasia seluler atipikal terbatas, yang dapat menyebabkan lesi fokal di alveoli perifer ketika bronkiolus pernapasan terlibat, biasanya ≤5 mm, dan Tidak ada peradangan interstitial atau perubahan fibrotik. Insiden AAH bervariasi antara spesimen: antara 9,3% dan 21,4% pada spesimen kanker paru yang direseksi dan antara 4,4% dan 9,6% pada spesimen paru yang direseksi karena alasan lain. Insiden AAH lebih tinggi pada wanita daripada pria. AAH lebih sering terjadi pada kanker paru-paru multipel daripada kanker paru-paru soliter. Beberapa penelitian telah melaporkan bahwa AAH dapat dikaitkan dengan riwayat keganasan sebelumnya, seperti kanker rektum, kanker hati, kanker payudara, kanker tiroid, kanker kepala dan leher, dan limfoma ganas. Selain itu, hubungan AAH dengan riwayat merokok dan riwayat tumor dalam keluarga tetap tidak meyakinkan dan perlu diselidiki lebih lanjut. AAH adalah lesi AAH yang tersebar, lunak, pucat atau kuning yang kadang-kadang terlihat pada bagian paru-paru, dengan depresi tambal sulam di ruang alveolar, sering terletak di dekat pleura (Gambar 1). 51% AAH ditemukan di lobus atas, diikuti 37% di lobus bawah, dengan proporsi yang jauh lebih rendah yaitu 11% di lobus tengah kanan. Jumlah lesi AAH per pasien kanker paru bervariasi dari 1 hingga 13, dengan rata-rata 3,5, tetapi lesi AAH ini diambil dari spesimen tumor yang direseksi, dan kemungkinan lesi lain terlewatkan, menunjukkan undercount. Secara mikroskopis, AAH adalah lesi parenkim paru, sering terjadi di alveoli sentral dekat bronkiolus pernapasan. (3) Inti diwarnai gelap, dengan nukleolus yang menonjol, dan atypia kurang jelas dibandingkan pada adenokarsinoma; (4) Septa alveolar dilapisi dengan sel kuboidal atau kolumnar atipikal, dan penebalan fibrosa ringan terlihat di septa alveolar (Gambar 2). Penting untuk dicatat bahwa diagnosis AAH tidak dapat dibuat dengan sitologi. Biologi molekuler AAH Produk protein dari gen P53 berperan penting dalam pengaturan keseimbangan antara sel yang berproliferasi dan normal dan dapat digunakan sebagai biomarker untuk lesi ganas, sedangkan C-erbB2 adalah gen pro-adjuvant untuk adenokarsinoma. Dalam sebuah penelitian, tingkat kepositifan sedang/berat, kepositifan fokal/lemah, dan negativitas untuk P53 pada kanker paru masing-masing adalah 53%, 35% dan 12%, sementara tingkatnya lebih rendah pada lesi AAH, masing-masing 28%, 30% dan 42%. Tingkat kepositifan membran C-erbB2 pada kanker paru adalah 65% (beberapa kasus juga menunjukkan kepositifan sitoplasma), sementara hanya kepositifan sitoplasma yang kuat terlihat pada 12%, pewarnaan sitoplasma fokal/lemah pada 17% dan negatif pada 6%, dibandingkan dengan 7%, 34%, 25% dan 33% untuk lesi AAH, masing-masing. Hasil ini menunjukkan bahwa AAH memiliki beberapa perubahan genetik yang sama yang terkait dengan keganasan seperti kanker paru-paru, tetapi pada insiden yang lebih rendah, yang juga mendukung AAH sebagai lesi prakanker. Mutasi pada gen KRAS, terutama mutasi kodon 12, spesifik untuk kanker paru perifer, tidak seperti kanker paru bronkogenik, menunjukkan jalur yang berbeda untuk karsinogenesis paru perifer. Tingkat mutasi KRAS kodon 12 pada AAH saja adalah 15%-50%, dan pada adenokarsinoma gabungan sekitar 22%-42%, dan pada karsinoma bronkoalveolar halus (24%-33%) juga lebih tinggi daripada di AAH, menunjukkan bahwa mutasi KRAS kodon 12 mungkin merupakan peristiwa awal dalam perkembangan adenokarsinoma perifer. Baru-baru ini, ada lebih banyak penelitian tentang reseptor faktor pertumbuhan epidermal (EGFR). Yoshida dkk. di Jepang melaporkan kecenderungan peningkatan ekspresi positif EGFR dari AAH ke adenokarsinoma invasif. Mereka menyarankan bahwa EGFR memainkan peran penting dalam perkembangan AAH dan adenokarsinoma, dan bahwa ekspresinya menunjukkan promosi AAH menjadi adenokarsinoma; EGFR diekspresikan secara positif pada 94% adenokarsinoma paru tipe unit pernapasan stadium akhir dan 40% AAH (2/5 kasus). Diagnosis klinis dan pencitraan AAH tidak memiliki tanda dan gejala klinis yang jelas dan dideteksi dengan reseksi bedah spesimen kanker paru atau dengan CT dada; diagnosis histologis adalah satu-satunya cara untuk memastikan diagnosis. AAH lebih sulit dideteksi pada CT dada resolusi tinggi dan tampak sebagai bayangan kotor atau bayangan kaca buram (GGO) yang kecil, bulat, terdefinisi dengan baik, kepadatan samar hingga sedang, homogen dengan tembus pandang rendah yang tidak mengaburkan parenkim paru yang mendasarinya dan sebagian besar berukuran kurang dari 5 mm (Gambar 3). AAH, 50% adalah karsinoma bronkoalveolar halus, dan 10%-25% adalah adenokarsinoma invasif. Dalam kasus kanker paru-paru, terdapat ciri-ciri lain dari kanker paru-paru selain presentasi GGO, seperti burr, traksi pleura, yang mungkin termasuk butiran padat dan mungkin berbentuk kuncup, murbei atau seperti serangga. Patut dicatat bahwa sebagian besar AAH terjadi bersamaan dengan kanker paru-paru (91,7%), dengan beberapa berada pada stadium yang berbeda, menunjukkan pentingnya eksplorasi yang cermat selama pembacaan serial dan pembedahan. Pada adenokarsinoma paru perifer, nodul halus pada lokasi lain harus digunakan sebagai target untuk eksplorasi bedah dan tindak lanjut pasca operasi. Pengobatan dan prognosis AAH AAH biasanya ditemukan pada spesimen kanker paru yang direseksi melalui pembedahan, yang kemungkinan besar bebas dari kanker paru. Serangkaian CT dada yang terperinci harus dibaca sebelum operasi untuk adenokarsinoma paru-paru, mencari GGO atau nodul halus selain kanker. Luasnya reseksi AAH harus kecil daripada besar, dan untuk GGO atau nodul kecil yang tidak dapat dideteksi, tindak lanjut pasca operasi jangka panjang harus dilakukan untuk memantau perubahan secara dinamis. Dalam kasus adenokarsinoma multipel, Seki dkk. di Jepang melaporkan dua kali pembedahan dalam waktu 3 tahun 8 bulan, dan total 13 lesi mirip tumor diangkat, di mana 10 di antaranya adalah kanker paru primer stadium IA dan 3 adalah AAH. Spesimen pertama negatif untuk P53, sedangkan spesimen kedua sebagian positif untuk P53 dan positif untuk antigen carcinoembryonic (CEA). Pasien tidak mengalami kekambuhan selama 2 tahun 6 bulan. Para penulis menyarankan bahwa perubahan patologis dan genetik pada kedua pembedahan mendukung saran bahwa AAH adalah lesi prakanker dan bahwa pembedahan tidak boleh ditinggalkan secara sewenang-wenang untuk adenokarsinoma multipel paru-paru, tetapi harus dilakukan dalam kondisi aman (usia, kondisi fisik, penyakit yang ada bersamaan, fungsi kardiopulmoner, dll.). Kehadiran AAH tidak mempengaruhi prognosis pembedahan kanker paru. 137 dari 1360 kasus kanker paru yang direseksi melalui pembedahan yang dilaporkan oleh Suzuki dkk. pada tahun 1997 dikaitkan dengan AAH, dan tidak ada efek signifikan AAH pada tingkat kelangsungan hidup 5 tahun dari semua stadium kanker paru yang diamati (lihat tabel). Noguchi dkk. melaporkan tingkat kelangsungan hidup 5 tahun sebesar 74,6% pada 236 pasien dengan pembedahan reseksi adenokarsinoma paru kecil (≤2 cm). Klasifikasi histologis tumor menurut pola pertumbuhannya menunjukkan prognosis terbaik (100%) untuk tipe A dan B. Tipe A adalah karsinoma bronkoalveolar halus yang terbatas dengan pertumbuhan sel pelapis alveolar yang terisolasi dan septa alveolar yang menebal, sedangkan tipe B adalah area fokal fibrosis yang disebabkan oleh atrofi intra-alveolar sebagai tambahan untuk presentasi tipe A. Deskripsi ini mendekati AAH, menunjukkan bahwa reseksi AAH diharapkan dapat mencegah lesi menjadi kanker. Perkembangan terbaru dalam bedah sayatan kecil dan bedah torakoskopi telah mengurangi trauma bedah. Untuk lesi kecil di dekat dinding dada yang dapat diakses dengan pembedahan invasif minimal dan di mana kanker paru-paru tidak dapat disingkirkan pada pemeriksaan, pengobatan dapat diputuskan sesuai dengan itu dan mungkin bermanfaat dalam meningkatkan prognosis. Meskipun tidak ada kesimpulan definitif apakah AAH terisolasi yang bukan kanker paru harus diangkat melalui pembedahan, pembedahan invasif minimal bermanfaat jika pasien memiliki faktor risiko tinggi untuk kanker paru dan kanker tidak dapat disingkirkan.