Apakah terapi anti-androgen untuk kanker payudara pria dapat dilakukan?
Kanker payudara pria (MBC) adalah penyakit yang sangat langka dan pengobatannya masih langka. Dalam sebuah artikel di CancerLetters, Dr Lauro dari Italia menjelaskan konsep molekuler dan endokrin yang terkait dengan reseptor androgen (AR) dan androgen dalam MBC, menggambarkan bukti untuk terapi anti-androgen dalam praktik klinis.
Status kejadian MBC saat ini
MBC menyumbang 0,5%C1% dari semua kanker payudara (BC) dan mendominasi pada pria yang lebih tua, dengan peningkatan insiden seiring bertambahnya usia, tidak seperti pola insiden bimodal kanker payudara wanita (FBC). MBC lebih mungkin terjadi pada pria dengan rasio wanita/androgen yang tinggi, seperti sindrom Klinefelter, penyakit testis, obesitas atau penyakit hati.
Secara genetik, MBC memiliki faktor risiko yang sama dengan FBC, seperti mutasi germline BRCA1 dan BRCA2, dan perubahan genetik lainnya yang terkait dengan MBC termasuk PALB2, AR, CYP17, CHEK2 dan RAD51B.
Bukti untuk pengobatan yang ada untuk MBC berasal dari studi retrospektif yang kecil, dan studi prospektif sulit dilakukan karena kelangkaan penyakit dan kesulitan rekrutmen.
Pengobatan hormonal MBC
Pada tahun 1940-an, pengobatan terutama dicapai melalui penyesuaian kadar hormon secara bedah, dengan prosedur termasuk orchiectomy, adrenalectomy dan reseksi hipofisis. Penyesuaian kadar hormon melalui pembedahan kini telah digantikan oleh pengobatan untuk mengatur kadar hormon.
Kemajuan yang luar biasa dalam pengobatan farmakologis FBC reseptor hormon-positif telah berdampak besar pada pengobatan MBC. Karena sebagian besar MBC adalah reseptor estrogen (ER) -positif, ekspresi ER bahkan lebih tinggi daripada di FBC; beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa terapi yang dipandu ER efektif pada pasien MBC. Terapi anti-estrogen untuk MBC telah sangat dihargai selama beberapa dekade terakhir, tetapi keberhasilannya telah membayangi pengobatan lainnya.
Pada pertengahan 1980-an, Lopez mengusulkan teori kesamaan antara MBC dan kanker prostat, yaitu ketergantungan androgen, dan bukti bahwa terapi anti-androgen dapat menyebabkan regresi tumor. Bukti sebelumnya tentang potensi terapi anti-androgen hanya berasal dari ekstrapolasi hasil pengobatan pada sampel kecil MBC metastasis. Pentingnya androgen dalam MBC telah diangkat lagi dalam beberapa tahun terakhir dengan kemajuan AI, karena pasien yang diobati dengan AI mendapatkan manfaat terapeutik karena penurunan 17b-estradiol dan peningkatan kadar androgen karena aktivasi umpan balik hipotalamus-hipofisis.
Mutasi pada gen reseptor androgen (AR)
Mutasi AR pada MBC pertama kali dilaporkan pada tahun 1992, ketika dua bersaudara dengan MBC mengembangkan resistensi androgen pada saat yang sama. 13 pasien MBC yang diperiksa 1 tahun kemudian ditemukan memiliki mutasi pada ekson 3, dan pasien yang membawa mutasi AR ini menunjukkan ketidakpekaan androgen.
Mengingat bahwa kasus MBC dengan mutasi AR ditemukan dalam konteks ketidakpekaan pengobatan androgen, telah berspekulasi bahwa AR memiliki efek protektif dan mutasi tersebut dapat menginduksi penurunan aktivitas AR, sehingga menangkal efek perlindungan androgen pada pasien MBC. Namun, juga telah berspekulasi bahwa mutasi AR menghasilkan interaksi yang berubah dengan protein normal atau bahwa mutasi AR memperoleh kapasitas pengikatan DNA spesifik urutan yang berubah, yang memungkinkan AR untuk berikatan dengan elemen respons estrogen (ERE) dan mempromosikan transkripsi gen yang diatur estrogen.
Bukti genetik langka dan bahkan ambigu, tetapi telah diusulkan bahwa hipersensitivitas androgen yang disebabkan oleh mutasi AR atau pengulangan CAG yang panjang adalah etiologi MBC. Jika AR memiliki peran protektif dalam MBC, bagaimana hal ini dapat menjelaskan regresi tumor setelah terapi anti-androgen?
Subklasifikasi MBC
Upaya untuk lebih jauh mensubklasifikasikan MBC baru-baru ini telah dimulai. Studi genomik awal menyarankan adanya dua subkelas MBC, kompleks pria dan simpleks pria, dengan yang terakhir dianggap sebagai penyakit khusus pria. Berdasarkan status ekspresi gen, MBC selanjutnya diidentifikasi sebagai dua subkelas, luminalM1 (70%) dan luminalM2 (30%), dengan kelangsungan hidup dan perjalanan biologis pasien dalam dua kelompok yang sama sekali berbeda.
Dalam penelitian lain yang meninjau perbedaan antara MBC dan FBC, sekitar 1.000 gen diekspresikan secara berbeda, dengan jumlah gen yang secara signifikan lebih tinggi yang terkait dengan AR di MBC, menunjukkan aktivasi AR. Dengan menggunakan FBC sebagai pendahuluan, mengklarifikasi mekanisme molekuler aktivasi AR di MBC dapat membantu untuk mendapatkan strategi terapeutik dan potensi terapeutik penghambatan farmakologis AR.
Dalam sel FBC, hasil klinis aktivasi AR berkorelasi dengan status ER, dengan pengobatan androgen menghambat proliferasi yang digerakkan oleh ERα pada sel ERα-positif dan pengobatan androgen meningkatkan proliferasi pada BC ER-negatif (subtipe molekuler kelenjar keringat atau reseptor androgen intraluminal).
Studi sebelumnya telah menunjukkan efektivitas bilirubamide dalam mengobati FBC ER-negatif / AR-positif, hasil yang didukung oleh efektivitas enzalutamide dalam mengobati AR-positif triple-negatif BC dalam studi fase 2 di mana perubahan genetik yang digerakkan oleh androgen dikarakterisasi dan dikaitkan dengan hasil klinis yang lebih baik. Enzalutamide juga menghambat pertumbuhan tumor ER-positif / AR-positif in vivo, berkorelasi dengan rasio AR: ER nuklir yang tinggi.
Dengan meningkatnya pemahaman tentang fitur molekuler FBC (misalnya triple-negatif BC memiliki enam subtipe molekuler yang berbeda) dan hasil model seluler dan hewan yang ada, terapi obat yang dipandu AR kemungkinan akan aktif dan studi genetik menjanjikan untuk subklasifikasi MBC, tetapi berbagai upaya masih diperlukan untuk mempromosikan pengembangan terapi obat yang ditargetkan AR di MBC.