Penyebab infertilitas pria Hipotalamus – Hipofisis – Testis Umpan balik: Ketika konsentrasi testosteron dalam darah lebih rendah dari normal, hipotalamus dan kelenjar hipofisis distimulasi untuk memproduksi gonadotropin, yang meningkatkan kemampuan produksi testosteron oleh sel-sel interstisial dalam testis untuk mencapai tingkat normal. Umpan balik negatif: ketika konsentrasi testosteron dalam darah lebih tinggi dari normal, hipotalamus dan kelenjar hipofisis distimulasi untuk menghambat sekresi gonadotropin, sehingga sekresi testosteron dalam testis berkurang dan mencapai konsentrasi normal. (I) Faktor pra-testicular Terdapat dua organ utama, kelenjar hipofisis dan hipotalamus, di depan testis, yang merupakan pusat endokrin tubuh manusia. Lesi pada hipotalamus dan nyeri tekan dapat menyebabkan berbagai gangguan endokrin, sehingga menyebabkan infertilitas pada pria. (1) Sindrom Kallman: angka kejadian penyakit ini adalah 1:10.000, manifestasi klinisnya adalah testis yang lunak dan kecil (sekitar 3ml) setelah pubertas, atau dikombinasikan dengan kriptorkismus, penis tampak kekanak-kanakan. Tidak ada jenggot, bulu ketiak, bulu kemaluan, tidak ada kelenjar laring, dan suaranya seperti suara wanita. Feminisasi ginekomastia, kulit halus, perubahan panggul dan pinggul seperti perempuan, atau perkembangan bentuk tubuh perempuan; tidak adanya spermatozoa atau bahkan air mani; hilangnya indra penciuman secara lengkap atau tidak lengkap; bibir sumbing, celah langit-langit mulut, tuli bawaan, dan usia tulang yang terlambat pada beberapa pasien (72,5%). Serum FHS, LH dan T rendah. (2) Sindrom hipogonadotropik kongenital: manifestasi klinis meliputi obesitas, tonus otot yang rendah, respons intelektual yang lebih lambat, tangan, kaki, dan perawakan yang pendek, dan hipogonadisme. FHS, LH, dan T serum rendah. (3) Defisiensi LH selektif: Manifestasi klinis adalah bagian seksual sekunder yang normal, volume testis normal, payudara mungkin menjadi feminin, volume analisis air mani yang rendah, dan kadang-kadang jumlah spermatozoa dalam air mani yang sedikit. Pengukuran serum FSH normal sementara LH dan T rendah. Defisiensi FSH selektif: Penyakit ini jarang terjadi. Karakteristik seksual sekunder normal, serum LH dan T normal, tetapi kadar FSH berkurang. Analisis air mani dapat menunjukkan azoospermia atau oligospermia berat. Lesi hipofisis (1) hipoplasia hipofisis: sering kali disebabkan oleh pembedahan hipofisis, trauma atau tumor yang menyebabkan insufisiensi sekresi hipofisis. Sebagai contoh, hipopituitarisme hipofisis yang disebabkan oleh tumor hipofisis, manifestasi klinisnya adalah tidak mencolok atau memudarnya gejala kelamin kedua secara bertahap, sakit kepala, kehilangan penglihatan, testis yang kecil dan lunak, kehilangan libido, disfungsi ereksi dan infertilitas. Selain penurunan nilai serum FSH, LH dan T, hal ini juga dapat dikombinasikan dengan penurunan kortisol dan hormon pertumbuhan pada saat yang sama, yang dimanifestasikan sebagai hipopituitarisme total. (2) Hiperprolaktinemia: Peningkatan prolaktin mengurangi pelepasan hormon pelepas gonadotropin (GnRH) yang berdenyut, yang menyebabkan penurunan sekresi LH dan FSH hingga ke titik di mana kadar testosteron berkurang, yang mengakibatkan disfungsi seksual pria (DE) dan disfungsi spermatogenik. Peningkatan prolaktin sering kali disebabkan oleh adenoma hipofisis atau mikroadenoma. Adenoma besar dapat bermanifestasi sebagai sakit kepala dan kehilangan penglihatan, sementara pasien dengan mikroadenoma mungkin tidak mengalami sakit kepala dan kehilangan penglihatan. Kesamaan dari kedua penyakit ini adalah peningkatan prolaktin (PRL), penurunan FSH, LH, dan T, serta hipogonadisme yang menyebabkan DE dan infertilitas. 3 . Penyakit endokrin lainnya seperti hiper atau hipotiroidisme juga dapat mempengaruhi fungsi hipofisis dan hipertermia, yang menyebabkan infertilitas; penyakit adrenal seperti tumor adrenal menyebabkan peningkatan androgen perifer, yang menghambat sekresi LH dan FSH dan mempengaruhi produksi spermatozoa. (ii) Faktor testis Testis bertanggung jawab atas sekresi androgen dan produksi spermatozoa. Lesi pada testis dapat menyebabkan hilangnya atau menurunnya fungsi reproduksi pada pria. Ada dua kategori utama lesi testis: bawaan dan didapat. 1, lesi testis bawaan (1) kelainan genetik: dalam beberapa tahun terakhir, ditemukan bahwa beberapa pasien dengan azoospermia dan oligozoospermia membiarkan kariotipe kromosom menjadi normal, tetapi ada mutasi halus melalui gen, seperti mikrodelesi gen AZF. (2) Sindrom Klinefelter: penyakit hipoplasia gonad dengan karakteristik genetik. Kariotipe 47, XXY, dan disebabkan oleh kegagalan salah satu orang tua untuk memisahkan kromosom selama meiosis dalam proses pembentukan gamet. Manifestasi klinis termasuk testis kecil dan keras, ginekomastia, FSH↑, LH↑, dan T↓. Ibu (46XX) Ayah (46XY) ｜ ｜ 24XX 22 0 23XY 22 0 Ibu (46XX) Ayah (46XY) ｜ ｜ 23X 23X 24XY 220 (3) Sindrom XYY: Disebabkan oleh kegagalan kromosom Y untuk memisahkan diri pada saat meiosis kedua dalam proses pembentukan sperma ayah. Pasien bertubuh tinggi dan sering mengalami bintil-bintil dan sariawan. Kepribadiannya memiliki perilaku kekerasan. Analisis air mani sebagian besar menunjukkan oligozoospermia atau azoospermia yang parah dengan serum FSH, LH, dan T yang normal atau tinggi. Biopsi testis menunjukkan adanya gangguan pematangan sperma. (4) Sindrom pria XX (sindrom inversi seksual): kariotipe 46,XX, menurut penelitian, kromosom Y ditranslokasi ke kromosom X, dan ada gen penentu testis (gen SRY) pada kromosom yang ditranslokasi, tetapi gen AZR ditranslokasi. Manifestasi klinisnya adalah laki-laki, FSH, LH, E2↑, T↓, testis kecil dan keras, payudara feminin, penis pendek, tidak ada sperma. (Kariotipe adalah 46, XY/46, XX, 46, XY hermaproditisme sejati). (5) Sindrom Noonan: kariotipe XO, juga kembar XO/XY. Manifestasi klinis meliputi perawakan pendek, jarak mata lebar, telinga rendah, ektropion siku, ptosis dan kelainan kardiovaskular, atrofi testis, dan disfungsi spermatogenik hingga infertilitas. (6) Kelainan kromosom lainnya: yang paling umum adalah translokasi autosom, yang dimanifestasikan sebagai oligozoospermia pada beberapa pasien, dan beberapa pasien membuat istri mereka mengalami keguguran berulang kali. (7) Kelainan reseptor androgen: kelainan reseptor androgen dimanifestasikan sebagai fungsi yang tidak normal atau jumlah yang berkurang. Kelainan reseptor dapat menyebabkan antagonisme androgen. Nilai LH dan T dalam serum meningkat sementara FSH normal, dan manifestasi klinisnya hanya berupa oligospermia atau azoospermia. (8) Sindrom sel pendukung (hipoplasia spermatogenik): penyebab penyakit ini tidak diketahui dan mungkin multifaktorial, termasuk defisiensi sel embrionik bawaan, cacat genetik, atau antagonisme androgen. Manifestasi klinis meliputi karakteristik seksual sekunder pria yang normal, ukuran dan tekstur testis yang normal, tidak ada feminisasi pada payudara dan tidak ada sperma dalam air mani. Tes darah menunjukkan peningkatan FSH dengan kadar LH dan T yang normal. Biopsi testis hanya menunjukkan sel-sel yang mendukung dan sel-sel spermatogenik jarang ditemukan. (9) Kriptorkismus: Juga dikenal sebagai testis yang tidak turun, memiliki insiden yang tinggi, dengan insiden 3% hingga 4% pada bayi laki-laki cukup bulan, insiden 1% hingga 1,6% pada usia satu tahun, dan 0,8% pada laki-laki dewasa. Kriptorkismus terjadi secara sepihak pada 2/3 kasus, dan kriptorkismus bilateral pada 1/3 kasus. Usia 2 tahun setelah testis belum turun, fungsi spermatogenik testis akan terpengaruh secara signifikan, dan semakin tinggi posisi kriptorkismus testis, semakin besar efeknya, dan dengan kriptorkismus sepihak, fungsi testis dari sisi yang berlawanan juga akan terpengaruh secara signifikan. Manifestasi klinisnya adalah oligospermia atau azoospermia, dan nilai serum FSH, LH dan T mungkin dalam kisaran normal. (10) Varikokel: Insiden varikokel adalah 10-15% pada pria dewasa dan sekitar 30% pada pria yang tidak subur. Insiden varikokel adalah sekitar 30% pada pria yang tidak subur. Varikokel tidak mempengaruhi kesuburan 100% dari waktu, tetapi hanya 40% dari waktu. Sekitar 90% varikokel terjadi di sisi kiri. Varikokel bilateral sebelumnya dianggap jarang terjadi, tetapi dengan diperkenalkannya Doppler warna, ditemukan bahwa sekitar 40% kasus varikokel adalah bilateral. Presentasi klinisnya adalah oligospermia atau azoospermia. Setelah perawatan bedah, sekitar 40% pasien, fungsi spermatogenik akan membaik. (11) Kelainan pada ultrastruktur sperma: di bawah mikroskop elektron, beberapa pria yang tidak subur ditemukan memiliki kelainan kecil pada struktur sperma, seperti cacat filamen aksonal yang mencegah sperma bergerak. Cacat filamen aksonal sering dikombinasikan dengan cacat silia pernapasan, sehingga keduanya secara kolektif dikenal sebagai sindrom imobilitas silia. Ada juga displasia spermatozoa. 2, lesi testis yang didapat. Kelangsungan hidup manusia di lingkungan alam pasti akan mengalami berbagai cedera yang tidak terduga. (1) Testisulitis: ketika testis terinfeksi mikroorganisme seperti virus, bakteri, dan spirochetes sifilis, terjadi peradangan testis, menghancurkan tubulus seminiferus, merusak epitel spermatogenik, dan memengaruhi fungsi sel stroma mesenkim, yang mengakibatkan gangguan spermatogenesis, yang pada gilirannya memengaruhi kesuburan. Salah satu yang paling umum adalah kombinasi orkitis virus setelah gondong, yang sering menyebabkan atrofi testis. (2) Cedera testis: ketika testis dipukul, memar atau dipelintir oleh kekuatan eksternal, itu akan menyebabkan kerusakan pada jaringan testis, dan dalam beberapa kasus, itu akan menyebabkan atrofi testis, yang akan mengakibatkan ketidaksuburan; ketika pembuluh darah testis terluka secara tidak sengaja oleh pembedahan, itu juga akan menyebabkan atrofi testis dan mempengaruhi spermatogenesis dalam kasus yang serius. (3) Cedera fisik: di antara berbagai faktor fisik, pengaruh suhu lingkungan terhadap fungsi spermatogenik testis merupakan titik panas dalam penelitian saat ini, yang menunjukkan bahwa peningkatan suhu lingkungan testis akan menyebabkan peningkatan apoptosis sel spermatogenik, dengan spermatogonia dan spermatosit sebagai sel utama. Ada juga laporan yang menyatakan bahwa mandi uap, celana ketat dan pekerja dengan suhu tinggi dengan suhu lingkungan skrotum yang tinggi juga dapat mempengaruhi fungsi spermatogenik dan menyebabkan infertilitas. Selain itu, sel-sel spermatogenik sangat sensitif terhadap radiasi pengion. Seperti sinar X, sinar γ dan “kabut elektronik” pada fungsi reproduksi pria memiliki dampak yang beraneka ragam, dapat menghambat sel stroma mesenkim testis untuk memproduksi androgen, sehingga sel spermatogenik mengalami mutasi kromosom. Hal lain, seperti kebisingan, getaran, dan spermatogenesis gelombang mikro juga memiliki efek menghambat. (4) Faktor kimia: Banyak zat kimia yang memiliki efek nyata pada fungsi reproduksi pria: pengganggu endokrin lingkungan termasuk pestisida, herbisida, fosfor insektisida, estrogen lingkungan dan benzena. Racun kimiawi ini lazim ditemukan di lingkungan alam, oleh karena itu, dalam setengah abad terakhir, jumlah dan kualitas spermatozoa pria telah menurun secara signifikan, yang telah menyebabkan banyak kekhawatiran di seluruh dunia; selain itu, obat antikanker akan meningkatkan apoptosis sel spermatogonial; elemen logam tertentu seperti aluminium, mangan, kromium, kobalt, kadmium, dan sebagainya pada spermatozoa memiliki efek toksik; merokok dalam jangka waktu lama, penyalahgunaan alkohol pada spermatozoa juga berdampak. (5) Penyakit sistemik: seperti gagal ginjal kronis, sirosis, dll. akan mempengaruhi fungsi sumbu hipotalamus-hipofisis-gonad, sehingga tingkat testosteron menurun, mempengaruhi fungsi seksual dan spermatogenesis, yang menyebabkan infertilitas pria. (c) Faktor-faktor pasca-testicular. Faktor pasca-testicular meliputi gangguan transportasi sperma, disfungsi seksual, infeksi saluran reproduksi, dan faktor autoimun. 1. Gangguan transportasi sperma. Jika spermatogenesis normal, tetapi tidak dapat memasuki saluran reproduksi wanita secara normal, maka tidak mungkin untuk membuat wanita hamil, sehingga gangguan transportasi sperma merupakan faktor penting dalam infertilitas pria. Gangguan transportasi sperma meliputi dua penyebab utama: obstruksi vas deferens dan disfungsi seksual. (1) Ketiadaan vas deferens dan kelenjar vesikula seminalis secara kongenital: Hipoplasia kongenital atau ketiadaan vas deferens menyumbang sekitar 11% hingga 50% dari obstruksi kongenital pada saluran reproduksi, yang dapat bersifat unilateral atau bilateral. Biasanya dikombinasikan dengan tidak adanya kelenjar vesikula seminalis dan tidak adanya epididimis secara parsial. Manifestasi klinisnya adalah karakteristik seksual sekunder yang normal, ukuran testis yang normal, vas deferens yang kurang teraba, dan kadang-kadang tidak adanya kelenjar vesikula seminalis pada USG. Nilai serum FSH, LH dan T berada dalam kisaran normal, tidak ada spermatozoa yang hadir dalam analisis air mani, dan spermatozoa dengan morfologi normal hadir dalam tusukan epididimis atau biopsi testis. (2) Obstruksi vasovaginal yang didapat: relatif umum terjadi pada praktik klinis, terhitung sekitar 60% hingga 70% dari azoospermia obstruktif. Kebanyakan dari mereka adalah uretritis gonokokal uretritis yang tidak sepenuhnya sembuh, kuman menyerang vas deferens dan epididimis, menyebabkan perubahan inflamasi kronis, membentuk bekas luka berserat dan obstruksi. Infeksi lain seperti infeksi mikoplasma dan klamidia melibatkan vas deferens dan epididimis. Epididimitis bakteri akut yang tidak disembuhkan akan berkembang menjadi epididimitis kronis, yang menyebabkan obstruksi vas deferens, dan nodul inflamasi yang keras di kepala dan ekor epididimis sering teraba pada pemeriksaan fisik. Spermatozoa normal dapat dilihat pada tusukan epididimis atau biopsi testis. 2, disfungsi seksual. Disfungsi seksual meliputi libido rendah, disfungsi ereksi penis, gangguan penetrasi, dan gangguan ejakulasi (termasuk tidak ejakulasi, ejakulasi retrograde). Disfungsi seksual memengaruhi hubungan seksual dan ejakulasi, sehingga sperma tidak dapat secara normal masuk ke dalam saluran reproduksi wanita, yang mengakibatkan kemandulan. Jenis penyakit ini juga termasuk dalam gangguan transportasi sperma. 3, Infeksi saluran reproduksi. Ini termasuk infeksi bakteri non-spesifik, infeksi gonokokus, infeksi mikoplasma dan klamidia, infeksi toksoplasmosis, dan infeksi tuberkulosis yang menyebabkan prostatitis kronis dan vesikulitis seminalis, yang mengakibatkan komposisi plasma abnormal, perubahan lingkungan internal spermatozoa yang mempengaruhi kelangsungan hidup spermatozoa, pencairan air mani yang tidak normal, dan penurunan kemampuan spermatozoa untuk dibuahi. Peningkatan sel darah putih dalam air mani dan peningkatan radikal bebas oksidatif memiliki dampak serius pada vitalitas, viabilitas, dan pembuahan sperma. 4, faktor autoimun. Ada hambatan darah-testis dan zat penekan kekebalan dalam sistem reproduksi manusia, yang dalam kondisi normal tidak akan menghasilkan reaksi autoimun atau antibodi anti-sperma. Jika sistem reproduksi mengalami trauma atau infeksi, antigen di dalam plasma seminalis dan pada membran spermatozoa akan masuk ke dalam tubuh dan menghasilkan antibodi anti-sperma. Antibodi ini memiliki efek mengerem dan membunuh sperma serta memengaruhi sel telur, sel telur yang telah dibuahi, dan embrio. Oleh karena itu, sekitar 20% pasien mengalami infertilitas imun klinis. Pemeriksaan endokrin 1, FSH, LH, T – normal, untuk menyingkirkan penyakit endokrin, jika tidak ada sperma, menunjukkan adanya sumbatan pada vas deferens. 2, FSH, LH, T-menurun, menunjukkan penyakit sentral (hipotalamus, hipofisis), menyarankan CT atau nuklir magnetik. 3, FSH, LH meningkat, T rendah – menunjukkan hipogonadisme primer. 4, FSH tinggi, LH, T normal – jika oligospermia, tidak ada sperma, menunjukkan kerusakan epitel spermatogenik. 5, FSH, LH, T rendah, PRL tinggi – prolaktinemia tinggi, lesi pada kelenjar hipofisis. 6, FSH rendah, LH, T normal – menunjukkan defisiensi FSH selektif. 7, LH rendah, FSH, T normal – menunjukkan defisiensi LH selektif. 8. FSH rendah, LH, T, E2 tinggi – tumor testis atau adrenal yang mengeluarkan estrogen.