Kemajuan baru dalam mekanisme resistensi obat dan strategi pengobatan untuk tumor mesenkim gastrointestinal
Tumor stroma gastrointestinal (GIST) adalah tumor asal mesenkim yang paling umum di saluran pencernaan, dengan insiden berkisar antara 0,66 hingga 2,20 per 100.000 dalam studi epidemiologi. Liu Puxiang, Departemen Onkologi Medis, Rumah Sakit Afiliasi Akademi Ilmu Kedokteran Shandong, Provinsi Shandong, Tiongkok
Mutasi fungsional pada KIT dan reseptor faktor pertumbuhan yang diturunkan dari trombosit α (PDGFRA) adalah faktor kunci dalam pengembangan GIST, dengan mutasi pada keduanya ditemukan masing-masing pada 80%-85% dan 5%-10% pasien GIST.
Mutasi PDGFRA terutama ditemukan pada ekson 18; reseptor faktor pertumbuhan seperti insulin (IGFR) yang berlebih ditemukan pada beberapa pasien tipe liar; dan mutasi BRAF V600E terdeteksi pada sekitar 13% GIST tipe liar.
Imatinib adalah target utama untuk GIST, molekul kecil tyrosine kinase inhibitor (TKI) yang menargetkan c-KIT, PDGFRA dan bcr-abl sebagai pseudosubstrate untuk bersaing dengan ATP untuk berikatan dengan situs reseptor tirosin kinase KIT/PDGFRA, sehingga bertindak sebagai penghambat sinyal aktivasi kinase.
Sebagai pengobatan lini pertama untuk GIST yang tidak dapat dioperasi atau metastasis, imatinib secara signifikan meningkatkan prognosis GIST sebesar 40-50%, dengan tambahan 20%-30% pasien yang mencapai penyakit stabil (SD) yang berkepanjangan dan median waktu kelangsungan hidup bebas perkembangan (PFS) kurang dari 2 tahun.
Resistensi Imatinib saat ini merupakan masalah klinis yang paling bermasalah dan dapat dibagi menjadi resistensi primer dan sekunder tergantung pada kapan resistensi terjadi: resistensi primer mengacu pada kegagalan pengobatan, termasuk perkembangan penyakit atau stabilisasi penyakit kurang dari 6 bulan setelah inisiasi pengobatan, dan menyumbang 10-14% pasien dengan GIST.
Hal ini terutama terlihat pada pasien dengan mutasi tipe liar atau PDGFRA ekson 18 D842V: mekanisme pasti dari resistensi primer tidak dipahami dengan baik dan mungkin terutama terkait dengan fakta bahwa imatinib hanya berikatan dengan KIT tirosin kinase dalam keadaan tidak aktif, serta tingkat darah, perubahan siklus sel dan mutasi genetik lainnya.
Pengobatan utama untuk jenis resistensi ini adalah beralih ke obat lini kedua atau meningkatkan dosis imatinib. Resistensi sekunder mengacu pada perkembangan penyakit setelah 6 bulan penyakit stabil setelah pengobatan awal yang efektif dengan imatinib dan biasanya terjadi 18-24 bulan setelah pengobatan imatinib. Mekanisme yang mungkin terjadi termasuk (1) mutasi sekunder pada gen, seperti KIT ekson 13, 14 dan 17, yang terdeteksi pada 45-65% pasien resistensi sekunder; (2) amplifikasi reseptor KIT; dan (3) adanya bypass pensinyalan atau delesi KIT.
Berbeda dengan mutasi primer, yang relatif homogen dalam hal lokasi mutasi, mutasi sekunder sering bersifat poliklonal dan beragam, dan Liegl et al. menemukan bahwa mutasi sekunder hadir pada 83% dari 14 pasien dengan resistensi imatinib atau sunitinib, di mana 67% memiliki 2-5 mutasi baru dalam spesimen metastasis dan 34% memiliki dua mutasi baru pada lesi yang sama.
Mutasi sekunder ditemukan pada pasien dengan mutasi KIT ekson 11 asli (73%), diikuti oleh mereka yang memiliki mutasi ekson 9 (19%), tanpa mutasi yang terjadi pada pasien GIST tipe liar atau KIT-negatif bahkan setelah pengobatan imatinib. Gao dkk. melaporkan tingkat deteksi mutasi sekunder sebesar 65,8% pada 38 pasien dengan resistensi imatinib. Mutasi terletak di ekson 13, 14, 17 dan 18 masing-masing pada 10, 1, 12 dan 2 kasus.
Aktivasi bypass pensinyalan juga merupakan mekanisme resistensi sekunder terhadap imatinib. Dalam model tikus yang mengandung tumor, penggunaan imatinib terbukti meningkatkan regulasi jalur pensinyalan integrin dalam membran sel, yang pada gilirannya mengaktifkan saluran yang bergantung pada tirosin, FAK dan kinase keluarga Src, dan mendorong proliferasi sel tumor.
Hou dkk. menemukan bahwa jalur yang bergantung pada ligan yang dimediasi faktor sel induk SCF adalah patogenesis independen dari GIST, terlepas dari fosforilasi tubuh putih KIT, dan bahwa jalur ini tidak dihambat oleh imatinib.
Tumor tumbuh dengan cepat setelah resistensi GIST dan jarang memiliki kesempatan untuk dibedah lagi. Oleh karena itu, pemilihan agen penargetan dan strategi pengobatan setelah resistensi imatinib merupakan topik hangat penelitian saat ini.
Imatinib plus dosis atau penggunaan kembali
Pedoman NCCN merekomendasikan bahwa imatinib dapat diberikan dosis 800 mg/d jika terjadi perkembangan penyakit pada terapi imatinib, kecuali kepatuhan yang buruk dapat dikesampingkan sebagai dampak pada kemanjuran, berdasarkan temuan bahwa peningkatan clearance setelah 1 tahun terapi pemeliharaan imatinib dan peningkatan konsentrasi plasma obat mungkin bermanfaat secara klinis. Efektivitas imatinib plus dosis telah dikonfirmasi oleh hasil uji klinis yang besar.
Dua uji coba fase III, EORTC 62005 dan SWOG S0033, membandingkan kemanjuran imatinib pada pasien GIST progresif dengan dosis 400 mg/d dan 800 mg/d. Studi ini memungkinkan cross-over pasien pada 400 mg/d ke kelompok 800 mg/d setelah perkembangan penyakit, dengan tingkat SD dan respons parsial (PR) masing-masing 27%, 2g% dan 2%, 7%, pada pasien yang cross-over. Analisis subkelompok menemukan bahwa pasien dengan mutasi ekson 9 pada gen KIT mendapat manfaat dari terapi imatinib plus dosis.
ESMO juga merekomendasikan pengobatan lini pertama c-kit exon 9 GIST dengan imatinib 800 mg/d.
Li dkk. melaporkan bahwa dosis 600 mg/d setelah resistensi imatinib pada 47 pasien Cina menghasilkan 40,4% kontrol penyakit, median PFS 17 minggu (95% CI: 3,9-30,1), median OS 81 minggu dan efek samping yang dapat ditoleransi seperti edema, malaise, ruam, dan neutropenia. 30 pasien yang diuji mutasi menunjukkan keuntungan yang signifikan dalam PFS yang berkepanjangan bagi mereka yang memiliki mutasi ekson 9, dengan median PFS 47 minggu.
Oleh karena itu, up-dosing imatinib pada populasi Cina harus dilakukan secara bertahap mulai dari 600 mg.
Penelitian BFR14 mengacak pasien yang telah menggunakan imatinib selama 1, 3 dan 5 tahun ke dalam kelompok penghentian dan pemeliharaan dan menemukan bahwa 81% pasien dalam kelompok penghentian mengalami perkembangan penyakit dibandingkan dengan 31% dalam kelompok pemeliharaan. Median PFS adalah 6,1 bulan pada kelompok penghentian, dibandingkan dengan 18 bulan pada kelompok pemeliharaan.
Meskipun demikian, beberapa pasien masih sensitif ketika diperkenalkan kembali ke imatinib. Hasil serupa dilaporkan dalam uji coba SSGX VIII/AIO fase III pada tahun 2011, di mana 84% pasien yang menghentikan imatinib setelah 1 atau 3 tahun pengobatan mencapai CR, PR atau SD pada imatinib. Oleh karena itu, pengenalan kembali imatinib pada pasien yang mengalami kemajuan setelah penghentian imatinib adalah pilihan yang direkomendasikan.
Dosis lini kedua
Sunitinib, inhibitor tirosin kinase multi-target molekul kecil yang menghambat beberapa reseptor tirosin kinase yang terkait dengan pertumbuhan tumor dan angiogenesis, disetujui oleh FDA pada tahun 2006 untuk penggunaan lini kedua pada GIST yang tidak toleran terhadap imatinib atau yang penyakitnya mengalami kemajuan setelah pengobatan.
Data dari penelitian di populasi Timur sekarang menunjukkan bahwa strategi 37,5 mg/d (dosis kontinu) tidak hanya mencapai kemanjuran yang sama dengan dosis standar 50 mg/d (pengobatan 4 minggu, 2 minggu libur), tetapi juga mengurangi toksisitas non-haematologis sunitinib, yang telah diakui oleh banyak dokter yang berpengalaman dalam pengobatan sunitinib di Tiongkok. Penelitian terbaru menunjukkan bahwa sunitinib juga merupakan pilihan yang layak dan efektif untuk GIST stadium lanjut.
Meskipun sunitinib memiliki manfaat lebih lanjut untuk pasien dengan GIST yang resistan terhadap imatinib, sunitinib tidak menguntungkan semua pasien yang resistan terhadap imatinib. Selain itu, kejadian resistensi sunitinib semakin meningkat. Disarankan bahwa pasien dengan mutasi di situs eksonik yang berbeda menunjukkan kepekaan yang berbeda terhadap sunitinib dan bahwa situs mutasi sekunder mungkin menjadi salah satu mekanisme di mana resistensi sunitinib terjadi: pasien dengan mutasi sekunder pada ekson 13 atau 14 memiliki kemanjuran yang lebih baik dengan sunitinib, sementara mutasi pada ekson 17 resisten terhadap sunitinib.
Penggunaan imatinib secara berurutan
NCCN menyatakan bahwa GIST progresif lokal yang gagal mendapatkan manfaat dari TKI yang ada harus diobati dengan terapi yang sebelumnya efektif dan dapat ditoleransi dengan baik.
Fumagalli dkk. melaporkan 17 GIST progresif yang telah gagal dalam terapi lini kedua atau ketiga dan diobati kembali dengan imatinib (5 pada 800 mg / hari), dengan 2 PR dan 5 SD, dan dapat ditoleransi dengan baik.
Studi RIGHT adalah studi klinis pertama yang secara prospektif menggunakan imatinib pada pasien setelah kegagalan terapi standar sebelumnya (imatinib lini pertama dan sunitinib lini kedua mungkin termasuk terapi lini ketiga).
Hasil penelitian menunjukkan bahwa pasien dalam kelompok retreatment imatinib memiliki median PFS 1,8 bulan (95% CI: 1,7-3,6) dan rasio risiko untuk perkembangan penyakit atau kematian 0,45 (95% CI: 0,27-0,78, p=0,005) dibandingkan dengan median PFS 0,9 bulan (95% CI: 0,9-1,7) pada kelompok plasebo: tingkat pengendalian penyakit pada 12 minggu juga secara signifikan lebih tinggi pada kelompok retreatment (95% CI: 0,9-1,7). Tingkat pengendalian penyakit juga secara signifikan lebih tinggi pada kelompok retreatment daripada kelompok plasebo (32% berbanding 5%, p = 0,0032), dengan 93% pasien dalam kelompok plasebo menyeberang ke kelompok retreatment setelah perkembangan.
Studi ini menunjukkan bahwa masih ada klon yang sensitif terhadap TKI pada GIST resisten sekunder dan bahwa terapi TKl yang berkelanjutan dapat memperlambat perkembangan GIST, dan bahwa pendekatan pengobatan sekuensial ini dapat membantu mengatasi heterogenitas tumor.
Formulasi TKI lainnya untuk terapi lini ketiga
Regifenib adalah inhibitor multi-kinase yang baru-baru ini disetujui oleh FDA AS dan Asosiasi Medis Eropa. Tindakannya meliputi anti-angiogenesis, penghambatan langsung proliferasi sel tumor dan regulasi lingkungan mikro tumor. Sebagai pilihan pengobatan lini ketiga, telah menunjukkan kemanjuran yang signifikan pada GIST progresif, dengan median PFS 4,8 bulan (IQR: 1,4-9,2) pada kelompok regifenib dibandingkan dengan 0,9 bulan (0,9-1,8) pada kelompok kontrol (rasio risiko 0,27, 95% CI: 0,19-0,39, p<0,01) dibandingkan dengan kontrol plasebo yang menerima perawatan suportif terbaik; efek samping yang umum termasuk hipertensi grade 3 atau lebih tinggi (23%), sindrom kaki tangan (20%) dan diare (20%). Efek samping yang umum terjadi termasuk hipertensi tingkat 3 atau lebih tinggi (23%), sindrom kaki tangan (20%) dan diare (5%). Sorafenib secara struktural mirip dengan regrafenib dan menargetkan KIT, VEGFR, PDGFR, dan serin/threonine kinase dalam jalur RAS/RAF/MEK/ERK. Rouhaud dkk. melaporkan lima kasus GIST metastatik dengan mutasi PDGFRA exon 18 yang diobati dengan sorafenib, salah satunya adalah pengobatan lini pertama dan dihentikan setelah 6 bulan masa tindak lanjut karena efek samping jantung: empat kasus adalah pengobatan lini ketiga setelah perkembangan dengan imatinib, tiga di antaranya dievaluasi untuk SD setelah lebih dari 3 bulan masa tindak lanjut dan satu PR, yang dipertahankan pada pengobatan sorafenib hingga lebih dari 21 bulan masa tindak lanjut. Ada beberapa laporan kasus klinis pemilihan obat berdasarkan jenis mutasi, dan laporan ini menegaskan bahwa sorafenib memiliki efikasi yang baik terhadap mutasi PDGFRA ekson 18. Nilotinib, juga merupakan inhibitor kinase multi-target, telah menjadi perwakilan terkemuka dari banyak agen oral baru dalam uji klinis praklinis dan fase I-II, efektif melawan mutasi ganda pada ekson 11 dan 13 atau 17 dari KIT yang resisten terhadap imatinib, dan farmakokinetik menunjukkan konsentrasi Nilotinib intraseluler 7-10 kali lebih tinggi daripada imatinib. Sayangnya, dalam dua uji coba fase III yang penting, Nilotinib gagal mencapai hasil yang diharapkan, baik sebagai rejimen lini ketiga atau pertama. Uji coba ENESTg3, uji coba multisenter terbuka pada pasien yang gagal atau tidak toleran terhadap imatinib lini pertama dan/atau sunitinib lini kedua untuk menyelidiki kelayakan Nilotinib sebagai rejimen lini ketiga, menunjukkan median PFS 109 d dan OS 332 d di lengan Nilotinih, dibandingkan dengan median PFS 111 d dan OS 280 d di lengan perawatan suportif terbaik, yang keduanya tidak signifikan secara statistik. Perbedaan dalam kedua ukuran tersebut tidak signifikan secara statistik. ENESTgl, uji coba terbuka multisenter acak fase III Nilotinih sebagai pengobatan lini pertama, melibatkan 736 pasien GIST progresif tanpa penggunaan TKI yang terdokumentasi selain terapi ajuvan imatinib pasca-operasi, yang diacak ke kelompok imatinib 400 mg/d dan kelompok Nilotinib 400 mg 2 kali/d. Dalam uji coba ENESTg3, para peneliti mengecualikan 41 pasien yang telah menggunakan lebih dari dua agen yang ditargetkan dan 10 pasien yang rejimen lini kedua tidak diketahui, dan analisis ITT menghasilkan OS untuk kelompok pengobatan; sebenarnya median waktu kelangsungan hidup (MST) 405 d secara statistik signifikan pada 197 pasien yang benar-benar menerima Nilotinih lini ketiga, dibandingkan dengan 280 d pada kelompok kontrol (p=0,02). Selain itu, evaluasi pencitraan dinilai secara terpisah oleh dokter setempat dan oleh pusat studi independen, dan perbedaan antara keduanya dalam menentukan kejadian terkait PFS setinggi 25,4%, dengan kelainan yang sesuai sebesar 48,4% untuk pusat studi. Oleh karena itu, telah disarankan bahwa perkembangan pencitraan saja mungkin tidak mengindikasikan kegagalan pengobatan, dan bahwa OS mungkin memiliki keunggulan dibandingkan PFS dalam menilai kepercayaan dalam kemanjuran. Dalam uji coba ENESTgl, kontrol penyakit yang baik dan kualitas hidup yang tinggi memang teramati pada sebagian pasien. Oleh karena itu, Nilotinib tetap merupakan pilihan lini pertama alternatif yang berpotensi efektif dan aman bagi pasien yang tidak toleran terhadap imatinib. Dasatinib adalah penghambat ganda Src/Abl kinase dan uji klinis fase II yang tersedia telah menunjukkan PR dan SD masing-masing pada 22% dan 24% dari 50 subjek, dengan SD selama 24 minggu pada 20%, median PFS 2 bulan dan median OS 19 bulan. Agen non-TKI baru lainnya Inhibitor HSP90 menghambat proliferasi sel tumor dan menginduksi apoptosis dengan mempromosikan degradasi beberapa substrat melalui jalur ubiquitin-proteasome dan memblokir beberapa jalur pensinyalan, memberikan jalan baru untuk pengobatan yang ditargetkan untuk mutasi KIT dan PDGFRA di GIST. IPI-504 adalah obat pertama yang diberikan secara oral untuk menghambat proliferasi sel tumor dan apoptosis. IPI-504 adalah inhibitor HSP90 oral pertama yang telah terbukti menghambat garis sel mutan PDGFRA D842V yang resisten terhadap imatinib secara in vitro. Ini juga menunjukkan down-regulasi yang baik dari pensinyalan hilir KIT dan penghambatan pertumbuhan tumor dalam model tikus yang mengandung tumor, terutama ketika dikombinasikan dengan imatinib, dengan efek samping yang lebih jelas adalah efek samping hati. Dalam uji klinis fase III, uji coba dihentikan karena adanya peningkatan kematian yang tidak terduga pada kelompok pengobatan obat. AT13387 adalah penghambat HSP90 lain yang baru dikembangkan yang telah ditunjukkan dalam uji coba in vitro dan in vivo untuk menghambat GIST yang sensitif terhadap imatinib dan resisten terhadap imatinib dan memiliki efek antitumor yang ditingkatkan dalam kombinasi dengan imatinib, dengan efek samping yang lebih sedikit. Saat ini sedang dalam uji klinis fase II (Pengidentifikasi Uji Klinis.gov: NCT01294202). Pl3K/AKT/mTOR adalah jalur penting di hilir reseptor tirosin kinase yang mengatur pertumbuhan sel, stres dan respons fungsional. Aktivasi mTOR pada GIST tipe liar adalah 73,9% dibandingkan dengan 38,4% pada mutan KIT, oleh karena itu, aktivasi jalur mTOR mungkin merupakan mekanisme resistensi obat pada GIST tipe liar. Obat baru BKM120 adalah inhibitor PI3K dan telah memasuki uji klinis fase 1. Inhibitor mTOR everolimus telah menyelesaikan uji klinis fase II, di mana pasien dibagi menjadi dua kelompok: mereka yang mengalami kemajuan pada imatinib dan mereka yang mengalami kemajuan pada imatinib yang diikuti oleh sunitinib atau TKI lainnya, yang masing-masing mewakili rejimen lini kedua dan lini ketiga. Median PFS adalah 1,9 dan 3,5 bulan, dan median OS masing-masing adalah 14,9 dan 10,7 bulan. Di masa depan, kombinasi everolimus dengan imatinib perlu diselidiki lebih lanjut. Terlepas dari keberhasilan terapi bertarget GIST, hampir setengah dari pasien yang resistan terhadap imatinib tampaknya tidak mendapat manfaat dari berbagai pengobatan lini kedua atau ketiga. Tidak dapat disangkal bahwa analisis genetik memiliki peran yang semakin jelas untuk dimainkan dalam memprediksi kemanjuran terapi yang ditargetkan, mekanisme resistensi, dan memandu praktik klinis di GIST, dan bahwa terapi yang ditargetkan secara individual untuk GIST yang dipandu oleh biologi molekuler adalah jalan ke depan. Dengan berkembangnya berbagai obat baru, perhatian yang lebih besar harus diberikan pada studi prospektif tentang strategi pengobatan individual yang berbeda untuk mekanisme resistensi yang berbeda di masa depan.