Sejak diperkenalkannya HAART ke dalam pengobatan AIDS pada tahun 1996, morbiditas dan mortalitas yang terkait dengan AIDS telah menurun secara signifikan. Namun, efek samping toksik dari penggunaan obat jangka panjang telah menjadi masalah yang menonjol dan kadang-kadang mengancam jiwa, sehingga sangat membatasi penggunaannya dalam praktik klinis. Dua penghambat transkriptase balik nukleosida (NRTI) yang dikombinasikan dengan salah satu penghambat transkriptase balik nukleosida (NNRTI) atau penghambat protease (PI) saat ini merupakan rejimen HAART yang umum digunakan di Cina untuk pasien AIDS. NRTI dapat menyebabkan hiperlaktatemia atau asidosis laktat, yang telah dilaporkan dalam literatur di luar negeri. Walaupun kejadian asidosis laktat rendah, sekali terjadi, angka kematian tetap tinggi walaupun obat yang bersangkutan dihentikan. Oleh karena itu, penting bagi tenaga medis untuk memperoleh pengetahuan tentang asidosis laktat yang disebabkan oleh NRTI, untuk mendeteksi pasien dengan hiperlaktatemia pada tahap awal dan mengambil tindakan tepat waktu untuk mengurangi kejadian reaksi merugikan yang serius selama pengobatan HAART pada pasien AIDS dan untuk memaksimalkan hidup pasien. 1. Kejadian asidosis laktat pada pasien yang menerima analog nukleosida jangka panjang: Sebuah penelitian retrospektif menunjukkan bahwa tindak lanjut terhadap 1735 pasien AIDS (1093 perempuan) yang menerima HAART dari April 2004 hingga Agustus 2005 menunjukkan bahwa 22 perempuan dan 1 laki-laki mengalami asidosis laktat. Insiden keseluruhan adalah 10,6 kasus/1000 orang-tahun, dengan perbedaan yang signifikan antara laki-laki dan perempuan, dengan insidensi perempuan 16,1 kasus/1000 orang-tahun dan insidensi laki-laki 1,2 kasus/1000 orang-tahun. Hiperlaktatemia juga terjadi pada 37 wanita dan 7 pria, dengan insiden 20,2 kasus/1000 orang-tahun untuk semua, dengan perbedaan insiden berdasarkan jenis kelamin (8,7 kasus/1000 orang-tahun dan 27 kasus/1000 orang-tahun untuk pria dan wanita). Obesitas juga dapat menjadi faktor risiko tinggi, dengan pasien utama dengan indeks massa tubuh lebih besar dari 30 menyumbang 25% dari semua asidosis laktat dan hiperlaktatemia yang dijelaskan di atas. Hampir semua pasien yang akhirnya mengalami asidosis laktat atau hiperlaktatemia diobati dengan d4T. 56 pasien yang memulai kembali HAART dan beralih dari rejimen awal d4T ke AZT tidak mengalami kekambuhan pada masa tindak lanjut 4,6 tahun. Sebagai tambahan, sebuah penelitian di Afrika Selatan menunjukkan kejadian asidosis laktat setelah 18 bulan memakai HAART (3TC + d4T + 1NNRTI) sebanyak 19 kasus per 1000 orang-tahun, dengan durasi rata-rata 7,5 bulan memakai obat tersebut, laktat darah puncak rata-rata 9,3 mmol/l, dan angka kematian 29%. Angka kematian keseluruhan untuk asidosis laktat adalah 30-60%, dan ketika laktat darah >10 mmol/l, angka kematian hampir 100%. Insiden hiperlaktatemia tanpa gejala atau dengan gejala ringan pada pasien yang memakai terapi antiretroviral nukleosida jangka panjang adalah 8-20%, tergantung pada beberapa faktor seperti definisi asidosis laktat itu sendiri, durasi pengobatan dengan NRTI, penggunaan obat tertentu dan demografi. Sebagian besar penelitian menunjukkan kejadian hiperlaktatemia simtomatik sebesar 0,5-1% pada pasien yang memakai NRTI. Analog nukleosida bersifat toksik terhadap mitokondria dengan urutan d4T/ddi>d4T>ddI>AZT. NRTI lain seperti 3TC (lamivudine), FTC (emtricitabine), TDF (tenofovir), ABC (abacavir) jarang menyebabkan hal ini. Faktor risiko untuk pengembangan asidosis laktat termasuk: perempuan, kehamilan, obesitas, kombinasi ddi dan d4T, penggunaan ribavirin atau hidroksiurea. 2. Patogenesis asidosis laktat pada pasien AIDS: glukosa dimetabolisme dalam kondisi aerobik untuk menghasilkan air dan CO2 dalam proses yang dikenal sebagai oksidasi aerobik, sementara dalam kondisi anaerobik atau kerusakan mitokondria, glukosa dipecah menjadi piruvat dan kemudian laktat diproduksi di bawah aksi katalitik laktat dehidrogenase, yang merupakan produk akhir glikolisis. Hiperlaktataemia didefinisikan sebagai kadar laktat darah sebesar 2mmol/L atau lebih. Kondisi ini dapat muncul tanpa gejala, dengan gejala ringan, atau bahkan sebagai asidosis laktat yang fatal. Asidosis laktat umumnya didiagnosis ketika kadar laktat darah lebih besar dari 5 mmol/L dan pasien menunjukkan ciri-ciri klinis dan indikator biokimia asidosis metabolik. Mekanisme penyebabnya tidak sepenuhnya dipahami dan diduga terkait dengan faktor-faktor seperti analog nukleosida yang mengubah metabolisme oksigen dan menginduksi kerusakan mitokondria, kerusakan hati yang sudah ada pada individu tersebut atau gangguan nutrisi (misalnya kekurangan vitamin B2 dan levokarnitin). NRTI merusak mitokondria karena menghambat DNA polimerase mitokondria g. Penghambatan ini menyebabkan kekurangan DNA mitokondria dan pengurangan sintesis protein yang mempertahankan fungsi mitokondria normal, yang mengakibatkan fungsi mitokondria yang tidak normal dan asidosis laktat. NRTI juga dapat mengganggu siklus b-oksidasi, mencegah asam lemak rantai panjang memasuki mitokondria dan terakumulasi dalam sitoplasma, yang menyebabkan peningkatan glikolisis dan akibatnya meningkatkan laktat, yang mengakibatkan ketidakseimbangan rasio laktat/piruvat. NRTI juga menyebabkan penumpukan lemak di hati, yang mengganggu kemampuan hati untuk memecah laktat secara efisien, yang menyebabkan peningkatan kadar laktat dalam darah. Riwayat alamiah hiperlaktatemia masih belum jelas, dan penelitian ilmiah lebih lanjut diperlukan untuk menentukan apakah pasien tanpa gejala dengan hiperlaktatemia pasti akan berkembang menjadi asidosis laktat setelah penggunaan NRTI secara terus-menerus. 3. Gambaran klinis dan diagnosis asidosis laktat: Gejala asidosis laktat dapat bermanifestasi sebagai onset akut atau subakut, dengan subakut biasanya lebih sering terjadi. Pada awal asidosis laktat, pasien sering mengalami gejala yang sulit diklasifikasikan, seperti ketidaknyamanan saluran cerna, perut kembung, diare, penurunan berat badan secara tiba-tiba; pada kasus yang parah, kelemahan tungkai, nyeri otot, nyeri atau pembesaran hati, fungsi hati yang tidak normal, pankreatitis akut, dan asidosis metabolik dekompensasi. Kemungkinan asidosis laktat perlu dipertimbangkan pada pasien yang sebelumnya stabil dan kemudian mengalami gejala-gejala ini dengan cepat dalam beberapa hari. Asidosis laktat dipertimbangkan ketika laktat darah 5 mmol/l dengan pH 7,35, asalkan pengambilan spesimen dilakukan dengan benar. Telah dilaporkan dalam literatur bahwa pada pasien dengan AIDS yang diobati dengan NRTI, asidosis laktat biasanya tidak bergejala ketika laktat darah antara 2,0-5,0 mmol/l dan disebut sebagai hiperlaktatemia tanpa gejala; asidosis laktat didiagnosis ketika laktat darah 5 mmol/l dengan gejala klinis yang sesuai; atau ketika laktat darah 10 mmol/l dengan atau tanpa gejala klinis. Indikator laboratorium lain yang mungkin tidak normal termasuk peningkatan abnormal CPK (kreatin kinase), LDH (laktat dehidrogenase), AMY (amilase), AST (glutamat aminotransferase), AG (anion gap), hipoproteinemia, penurunan pH, penurunan konsentrasi ion HCO3 (bikarbonat), dan steatosis hepatoseluler. Asidosis laktat jarang terjadi ketika laktat darah <5 mmol/L (10). Namun, penting bagi dokter untuk memberikan perhatian pada pasien dengan kadar laktat darah 2-5 mmol/L tanpa gejala klinis. Keakuratan dan keandalan tes kadar laktat darah memerlukan pengumpulan spesimen yang sangat ketat: tabung pengumpul darah oksalat fluorida harus digunakan; tidak ada tourniquet yang harus digunakan selama pengambilan darah; spesimen harus disimpan dalam lemari es dan diangkut ke tempat tujuan dalam waktu 4 jam; dan tidak ada aktivitas berat selama 24 jam sebelum pengambilan darah untuk memastikan suplai oksigen yang memadai. Biasanya kadar laktat darah berkorelasi dengan tingkat keparahan penyakit: menurut statistik, 0-2mmol/L adalah tingkat normal, 5-10mmol/L memiliki tingkat kematian 7%, 10-15mmol/L memiliki tingkat kematian lebih dari 30%, dan lebih dari 15mmol/L memiliki tingkat kematian lebih dari 60%. Oleh karena itu, dalam praktik klinis, kita harus secara aktif mengambil riwayat kesehatan, memeriksa tubuh dengan cermat dan menganalisis karakteristik penyakit, sehingga dapat mendeteksi tanda-tanda asidosis laktat pada pasien secara tepat waktu dan dini serta mengambil tindakan tepat waktu untuk mengurangi angka kematian. Dalam praktik klinis, pasien yang menerima NRTI harus waspada terhadap gejala-gejala berikut: dispnea yang tidak dapat dijelaskan, mual, sakit perut, wasting dan/atau gagal hati; tes laboratorium abnormal yang tidak dapat dijelaskan: peningkatan kesenjangan anion, hipoproteinemia, penurunan HCO3, dll.; kelompok khusus: wanita hamil yang saat ini sedang mengonsumsi NRTI, mereka yang sebelumnya pernah menderita asidosis laktat dan telah berhenti mengonsumsi NRTI dan saat ini mengonsumsinya lagi. saat ini sedang memakainya lagi. 4. Pengobatan dan prognosis asidosis laktat: Kita harus membuat rencana pengobatan yang berbeda sesuai dengan kadar laktat darah yang berbeda dan karakteristik klinis pasien. Secara umum, pasien dengan kadar laktat darah di bawah 5 mmol/L tidak memerlukan pengobatan khusus, dan pemantauan kadar laktat darah serta gejalanya sudah cukup. Jika kondisinya memungkinkan, stavudine atau desoxynivalenol dapat diganti dengan ABC/TDF, misalnya. Sebagian besar peneliti sekarang percaya bahwa terapi antiretroviral harus segera dihentikan untuk pasien HIV yang memakai HAART dengan laktat darah >5 mmol/L dengan gejala klinis yang sesuai, atau bila laktat darah >10 mmol/L. Selain itu, asupan glukosa harus dibatasi, koreksi asam dengan obat penenang natrium bikarbonat yang sesuai, vitamin kompleks seperti levokarnitin 1g Tid, riboflavin (vit B2) 50mg per hari, tiamin (vit B1) 100mg per hari, vitamin C dosis tinggi 1-3g/d dan koenzim Q10 100mg per hari diberikan bersama dengan bantuan pernafasan dan pemurnian darah secara terus menerus bila perlu. Tidak ada uji coba terkontrol mengenai kemanjuran dan keamanan obat-obat di atas, tetapi levocarnosine adalah kofaktor dalam metabolisme aerobik mitokondria yang tidak hanya menghambat apoptosis tetapi juga membalikkan toksisitas mitokondria akibat NRTI. . Asidosis laktat yang berat tidak hanya memerlukan terapi medis yang agresif, tetapi juga terapi hemodepleting untuk membantu memperbaiki asidosis metabolik yang berat dan membuang kelebihan asam laktat yang diproduksi oleh tubuh. Ke-25 pasien dibagi menjadi dua kelompok: kelompok konvensional (13 pasien) menerima pengobatan konvensional, termasuk pengobatan allopathic, pemeliharaan keseimbangan air dan elektrolit, dan infus natrium bikarbonat 5% untuk mengoreksi asidosis; kelompok CVVH (12 pasien) menggunakan CVVH di atas pengobatan konvensional, dan perubahan laktat darah serta pH darah sebelum dan sesudah pengobatan diamati dan dianalisis. Parameter perawatan CVVH adalah: aliran darah 160-180 ml/menit dan kemudian diganti dengan kecepatan 2.000 ml/jam. Heparin normal digunakan untuk antikoagulan, dengan dosis awal 10 mg dan 6 mg per jam untuk pemeliharaan. Formula cairan pengganti awal adalah sebagai berikut: 3.000 ml garam fisiologis, 500 ml glukosa 5%, 335 ml air untuk injeksi, 150 ml natrium bikarbonat 5%, 12 ml kalium klorida 10%, 3 ml magnesium sulfat 25%. 10-20 ml kalsium glukonat 10% diberikan dalam tabung terpisah setiap jam. mmol/L. Jalur vena sentral (jarum tunggal, lumen ganda) digunakan sebagai akses vaskular pada semua pasien. CVVH dilakukan terus menerus selama 24 jam sehari. Setelah koreksi awal asidosis dan pH darah arteri meningkat menjadi 7,20, formula cairan pengganti diubah menjadi 2.800 ml garam fisiologis, 500 ml dekstrosa 5%, 450 ml air untuk injeksi, 235 ml natrium bikarbonat 5%, 12 ml kalium klorida 10%, dan 3 ml magnesium sulfat 25%, dengan konsentrasi HCO-3 35 mmol/L dan natrium 143 mmol/L. Terdapat perbedaan yang signifikan dalam tingkat penurunan laktat darah dan peningkatan pH darah antara kedua kelompok (P <0,05), dengan kelompok CVVH mengungguli kelompok konvensional; tingkat laktat dalam filtrat CVVH pada dasarnya sama dengan tingkat laktat darah bersamaan; tidak ada perbedaan yang signifikan pada mortalitas antara kedua kelompok (P> 0,05), tetapi skor APACHE II secara signifikan lebih tinggi pada kelompok CVVH. Meskipun tidak ada perbedaan mortalitas yang signifikan antara kedua kelompok, tingkat keparahan penyakit pada kelompok CVVH secara signifikan lebih tinggi dibandingkan dengan kelompok konvensional, sehingga dapat disimpulkan bahwa CVVH dapat meningkatkan prognosis pasien dengan asidosis laktat berat sampai batas tertentu. Oleh karena itu, CVVH dapat digunakan dalam pengobatan asidosis laktat berat, dan efek pengobatannya lebih baik daripada pengobatan konvensional. Penggunaan hemofiltrasi kontinu untuk pengobatan asidosis laktat telah dilaporkan di luar negeri dan telah mencapai hasil yang baik. Dalam pengobatan asidosis laktat berat dengan CVVH, kami percaya bahwa mekanisme terapeutiknya dimanifestasikan dalam dua aspek: Pertama, pengobatan yang paling mendasar untuk asidosis laktat adalah pengobatan penyebabnya, seperti mengoreksi syok dan meningkatkan sirkulasi. CVVH dapat memperbaiki lingkungan internal pasien, menghilangkan banyak mediator inflamasi dalam tubuh, memperbaiki mikrosirkulasi, sehingga hipoksia jaringan dapat diperbaiki, mekanisme kerja CVVH ini telah dibuktikan oleh banyak penelitian. Mekanisme kerja CVVH lainnya adalah secara langsung menghilangkan kelebihan asam laktat dari tubuh, secara langsung mengurangi asidosis dan dengan demikian mempertahankan lingkungan internal yang stabil. Efek CVVH dalam menghilangkan asam laktat adalah untuk memperbaiki dan mempertahankan lingkungan internal tubuh, sehingga memberikan waktu untuk pengobatan penyakit primer. Pada awal pengobatan CVVH, konsentrasi HCO-3 dalam cairan pengganti ditetapkan pada 20 mmol/L. Tujuannya adalah untuk mencegah asidosis pasien dikoreksi terlalu cepat dan untuk menghindari pergeseran ke kiri pada kurva disosiasi oksigen hemoglobin, yang meningkatkan afinitas hemoglobin terhadap oksigen dan mengurangi pelepasan oksigen ke jaringan di sekitarnya, sehingga meningkatkan hipoksia jaringan. Setelah asidosis pada awalnya dikoreksi dan pH darah arteri meningkat menjadi 7,20, konsentrasi HCO-3 dalam cairan pengganti harus ditingkatkan menjadi 35 mmol/L untuk membawa lingkungan internal ke keseimbangan yang stabil. Singkatnya, pengobatan CVVH dapat memperbaiki lingkungan internal dan menjaga keseimbangan asam-basa pada pasien dengan asidosis laktat berat, dan dapat meningkatkan prognosis pasien dengan asidosis laktat berat. Pada pasien dengan gagal napas, ventilasi mekanis dapat meningkatkan tekanan parsial oksigen dalam darah arteri, meningkatkan suplai oksigen ke jaringan, mengurangi produksi asam laktat dan mempercepat metabolisme asam laktat, dan meningkatkan ekskresi kelebihan CO2 yang dihasilkan oleh infus cepat natrium bikarbonat dalam jumlah besar. Gejala asidosis laktat dapat berlanjut atau memburuk setelah penghentian obat, dan pasien membutuhkan waktu lama untuk pulih. Siklus pembaruan DNA mitokondria adalah 4,5-8 minggu, dan pasien membutuhkan waktu 4-28 minggu untuk pulih dari gejala klinis. Selama hidup pasien tidak terancam oleh HIV pada saat itu, periode penghentian obat adalah selama mungkin sampai gejala hilang dan kadar laktat dalam darah turun ke kisaran normal. Sebuah penelitian baru-baru ini menunjukkan bahwa waktu rata-rata untuk resolusi gejala setelah penghentian adalah 62 hari (7-76 hari). Bila pemulihan penuh dimungkinkan, pasien dapat kembali memakai HAART, tetapi harus menghindari NRTI yang dipakai sebelumnya dan sebaiknya memakai NNRTI dan obat berbasis PI seperti 1 booster PI atau 1 NNRTI + 2 NRTI yang diketahui tidak terlalu toksik pada mitokondria (misalnya ABC, TDF, LAM, FTC, dll.), dengan remisi hiperlaktataemia setelah d4T diganti dengan ABC. . Penting untuk ditekankan di sini bahwa walau pasien dapat diobati dengan aman dengan NRTI lain, dokter harus melakukan pemantauan laktat secara teratur dan ketat pada kelompok pasien ini. Prognosis pasien dengan asidosis laktat tidak dapat diidentifikasi dari presentasi klinis, jadi bagaimana ambang batas dapat ditentukan untuk mengingatkan dokter tentang kemungkinan asidosis laktat? Mereka menerapkan nilai prediktif yang diturunkan secara statistik sebesar 9 mmol/l untuk risiko kematian akibat hiperlaktatemia, dengan nilai prediktif positif 82% dan nilai prediktif negatif 94,5%, dengan sensitivitas dan spesifisitas yang tinggi. Prognosis keseluruhan asidosis laktat yang disebabkan oleh NRTI tergantung pada penyebab asidosis laktat dan tingkat kepentingan yang diberikan oleh dokter terhadap masalah tersebut. Umumnya tingkat laktat darah berkorelasi positif dengan tingkat keparahan kondisi. Kadar laktat yang tinggi yang tidak menurun secara signifikan setelah pengobatan yang disebutkan di atas dan yang bertahan dalam jangka waktu yang lebih lama menunjukkan prognosis yang lebih buruk. Pada analisis multivariat, satu-satunya variabel yang terkait dengan kematian adalah laktat darah >10 mmol/l. Sebagian besar penulis tidak menyarankan pemeriksaan rutin kadar laktat pada pasien terinfeksi HIV yang diobati dengan NRTI. Pasien dengan laktat darah tanpa gejala, dengan kadar laktat darah yang sedikit meningkat dan bikarbonat yang normal, yang kemudian mengalami asidosis laktat, jarang terjadi. Sebaliknya, kadar laktat darah harus dipantau pada mereka yang memiliki gejala asidosis laktat dan hasil tes laboratorium yang tidak normal, dan pada perempuan hamil yang diobati dengan NRTI. Setelah sembuh total dari asidosis laktat, sangat disarankan agar kadar laktat darah diperiksa ulang setiap bulan selama paling sedikit 3 bulan setelah dimulainya pengobatan jika obat lain dalam NRTI digunakan lagi. 5. Kesimpulan Penggunaan HAART secara luas telah menyebabkan penurunan yang signifikan pada angka kesakitan dan kematian serta peningkatan yang signifikan pada kelangsungan hidup pasien AIDS. Namun, efek samping toksik dari penggunaan obat jangka panjang, terutama asidosis laktat, telah menjadi menonjol dan bahkan mengancam nyawa pasien, dan merupakan masalah serius bagi dokter dan pasien saat ini. Bila pasien bertahan dari asidosis laktat, mereka mungkin harus menjalani “libur obat” sampai laktat darah mereka menjadi normal sebelum memakai kembali NRTI lain, yang mengakibatkan penurunan progresif pada tingkat CD4 selama “libur obat”. Timbulnya asidosis laktat menimbulkan tantangan yang lebih besar bagi pasien dalam hal langkah selanjutnya dalam pemilihan obat antivirus. Tidak ada standar perawatan yang pasti untuk asidosis laktat, dan bahkan penghentian pengobatan yang segera, ventilasi mekanis, terapi suportif intensif dan koreksi asam kadang-kadang tidak cukup, dan pemurnian darah secara terus menerus dapat memperbaiki prognosis pasien. Sebagai seorang klinisi, kemungkinan asidosis laktat perlu dipertimbangkan bila pasien terinfeksi HIV yang memakai terapi HAART yang mengandung obat NRTI mengalami perburukan penyakit yang cepat dalam beberapa hari, dengan ketidaknyamanan saluran cerna, kelemahan tungkai, nyeri otot, nyeri perut, dan nyeri atau pembesaran hati, setelah kondisi yang sebelumnya stabil.