1. Prinsip umum terapi obat antiepilepsi
1.1 Prinsip pengobatan dini: Kejang berulang akan menyebabkan kerusakan otak baru, dan pengobatan dini memiliki tingkat keberhasilan yang tinggi dan dapat menghindari kerusakan otak yang lebih parah. Namun, sebelum menggunakan obat antiepilepsi, harus jelas apakah pasien adalah seorang epilepsi sejati; jenis epilepsi yang dimiliki pasien; dan juga penyebab epilepsi pasien sejelas mungkin. Hanya ketika ketiga masalah ini diklarifikasi, barulah pengobatan yang tepat dapat diberikan kepada pasien. Beberapa pasien dengan “epilepsi” yang tidak lulus pengobatan atau yang kondisinya berkembang pada akhirnya ditemukan sebagai pasien dengan kejang semu non-epilepsi, dan beberapa di antaranya tidak didiagnosis dengan benar dengan jenis kejang. Untuk pasien yang hanya mengalami satu kali kejang dan EEG normal, pengobatan dapat dihentikan sementara dan diobservasi. Untuk pasien dengan lebih dari 2 kejang atau hanya 1 kejang pada 1a, tetapi dengan pelepasan epileptiform pada EEG, riwayat kejang demam sebelumnya atau riwayat kejang dalam keluarga, mereka harus diobati dengan pengobatan lebih awal.
1.2 Prinsip pengobatan yang disukai: Pemilihan obat yang berbeda sesuai dengan jenis kejang yang berbeda merupakan faktor penting dalam efektivitas pengobatan epilepsi. Untuk kejang tonik klonik umum (GTCS), karbamazepin lebih disukai dalam usia 3 tahun, dan asam valproat lebih disukai di atas usia 3 tahun. Untuk kejang klonik, kejang kekanak-kanakan, sindrom Lennox-Gas-taut (L-G), clonazepam lebih disukai, diikuti oleh asam valproat. Clonazepam atau asam valproat lebih disukai untuk anhedonia. Untuk epilepsi lobus temporal dan epilepsi restriktif, karbamazepin lebih disukai. Untuk kejang neonatal, fenobarbital lebih disukai. Untuk kejang vegetatif, skopolamin dan nifedipin lebih disukai. Kejang restriktif jinak, fenobarbital atau asam valproat lebih disukai. Carbamazepine (CBZ) lebih disukai untuk kejang parsial sederhana dan kejang parsial kompleks. Diazepam lebih disukai untuk status epileptikus persisten.
1.3 Prinsip pengobatan tunggal: obat dalam proses absorpsi, transportasi dan katabolisme tubuh, dapat saling mempengaruhi. Pemantauan konsentrasi darah menunjukkan bahwa ketika beberapa obat antiepilepsi digabungkan, mereka rentan terhadap interaksi yang kompleks, yang dapat meningkatkan atau menurunkan konsentrasi obat tertentu, mempengaruhi kemanjuran dan bahkan menyebabkan atau memperburuk reaksi yang merugikan. Oleh karena itu, beberapa penulis percaya bahwa interaksi obat antiepilepsi merupakan faktor utama dalam penurunan efikasi atau reaksi toksik selama pengobatan. Mekanisme interaksi obat secara in vivo meliputi induksi enzim hati, penghambatan enzim hati, penghambatan enzim hati kompetitif dan persaingan untuk situs pengikatan protein plasma. Oleh karena itu, penting untuk mengetahui kemungkinan perubahan konsentrasi darah dari obat antiepilepsi yang berbeda dalam kombinasi satu sama lain. Sejauh mungkin, obat tunggal harus digunakan.
Dosis obat antiepilepsi umumnya dihitung menurut berat badan dan seringkali lebih besar pada anak-anak daripada orang dewasa. Penggunaan obat antiepilepsi harus dimulai dengan dosis kecil, setengah atau 1/3 dosis dapat digunakan selama 1 minggu pada tahap awal, dan jika tidak ada reaksi khusus, adalah tepat untuk meningkatkan dosis secara bertahap sampai kejang terkontrol tanpa reaksi yang merugikan, sehingga dapat mengurangi atau menghindari terjadinya reaksi yang merugikan. Waktu paruh obat antiepilepsi yang berbeda harus diperhatikan. Umumnya, konsentrasi darah steady-state dapat dicapai setelah sekitar 5-7 paruh setelah dosis efektif diberikan. Toleransi obat antiepilepsi sangat bervariasi di antara individu, sehingga dosis harus bervariasi dari orang ke orang. Konsentrasi darah harus diukur secara teratur bila tersedia, dan perlu dicatat bahwa pada beberapa pasien, meskipun konsentrasi darah lebih rendah dari “konsentrasi efektif”, kejang telah terkontrol, sehingga tidak perlu meningkatkan dosis secara paksa. Oleh karena itu, dosis obat harus disesuaikan dengan konsentrasi darah dan dikombinasikan dengan situasi klinis.
1.5 Prinsip kombinasi: Yang terbaik adalah tidak menggabungkan obat. Karena interaksi antara AED belum dipahami dengan baik. Kombinasi obat dapat digunakan bila diperlukan. Prinsip: Pertama, sesuai dengan jenis kejang, diikuti dengan pertimbangan mekanisme kerja obat; sekali lagi, kurang mempertimbangkan interaksi obat. Kombinasi obat umumnya digunakan untuk menggabungkan obat antiepilepsi tradisional dan obat antiepilepsi baru. Secara umum, kombinasi obat tidak boleh melebihi tiga obat. Regimen obat kombinasi yang umum digunakan:
(1) karbamazepin/natrium fenitoin + natrium valproat/gabapentin/topiramate;
(2) Natrium valproat + lamotrigin/tiagabin;
(3) Lamotrigin + natrium valproat/topiramate/tiagabine;
(4) Natrium valproat/lamotrigin + topiramate;
(5) carbamazepine/gabapentin + tiagabine.
1.6 Prinsip pengobatan jangka panjang: Sebagian besar memerlukan pengobatan jangka panjang selama 2-5 tahun, dan beberapa jenis kejang dapat diobati seumur hidup.
1.7 Prinsip perubahan pengobatan: Pasien dapat dipertimbangkan untuk mengganti obat setelah periode pengobatan standar dan jika konsentrasi darah telah mencapai kisaran target tetapi efikasi tidak baik. Jika obat tidak diganti dengan benar, hal itu dapat memperburuk kejang atau bahkan menginduksi status epileptikus persisten. Prinsip-prinsip yang harus diikuti ketika mengganti obat adalah: jangan menghentikan obat asli secara tiba-tiba, tetapi kurangi obat asli setelah obat tambahan mencapai kadar darah stabil. Obat asli harus dikurangi secara bertahap setidaknya 10-15 hari setelah penghentian, dan tidak boleh ditingkatkan atau diturunkan pada saat yang sama. Jika pasien memiliki reaksi merugikan yang serius terhadap obat antiepilepsi, obat tersebut harus segera dihentikan. Dalam hal ini, diazepam dapat digunakan sebagai obat pengganti selama periode penghentian untuk menghindari penurunan tajam dalam konsentrasi darah obat asli, yang dapat menyebabkan peningkatan jumlah kejang.
1.8 Prinsip peningkatan, penurunan dan penghentian: Pada prinsipnya, secara perlahan-lahan (peningkatan atau penurunan bertahap), terutama mempertimbangkan penghentian pengobatan. Dosis obat antiepilepsi dapat dikurangi sesuai dengan situasi, dan prinsip pengurangan dan penghentian obat antiepilepsi adalah sebagai berikut.
(1)Larang penghentian pengobatan secara tiba-tiba.
Dosis dapat dikurangi secara bertahap 3-5 tahun setelah kejang terakhir.
Periode pengurangan dosis harus cukup lama yaitu enam bulan sampai satu tahun, mengurangi dosis dengan jumlah kecil setiap kali dan menstabilkan untuk jangka waktu tertentu sebelum pengurangan dosis berikutnya. Sebagian pasien tidak dapat menghentikan pengobatan, dan kejang akan kambuh setelah menghentikan pengobatan, sehingga tingkat pengurangan dosis obat sebelum dosis harus dikembalikan.
1.9 Pemantauan obat : pemantauan konsentrasi, pemantauan potensi dan pemantauan efek samping toksik.
1.10 Perhatian terhadap reaksi samping Terapi obat untuk epilepsi perlu dipertahankan selama beberapa tahun atau bahkan seumur hidup, di mana berbagai reaksi toksik akut atau kronis dapat terjadi:
(1) Reaksi yang berhubungan dengan dosis biasanya berhubungan dengan gejala neurologis dan pencernaan, seperti mual, muntah, pusing, mengantuk, nistagmus, ataksia, gangguan kesadaran, peningkatan kejang, atau gangguan fungsi hati. Reaksi-reaksi ini sering terkait dengan dosis awal yang besar, dosis cepat atau keracunan overdosis, dan dapat diatasi dengan penyesuaian dosis yang tepat.
(2) Reaksi yang terkait dengan keistimewaan individu seperti ruam, leukopenia, trombositopenia. Kadang-kadang, anemia aplastik, dermatitis eksfoliatif dan hepatotoksisitas terlihat. Reaksi-reaksi ini tidak dapat diprediksi dan tidak terkait dengan dosis obat, dan dapat menyebabkan kematian pada kasus yang parah, sehingga obat harus segera dihentikan.
(3) Efek teratogenik adalah malformasi umum seperti bibir sumbing, celah langit-langit, tonjolan membran serebrospinal, spina bifida, keterbelakangan mental, malformasi jantung dan tulang. Oleh karena itu, perhatian klinis harus selalu diberikan pada pengamatan yang cermat, pengukuran konsentrasi darah secara teratur, rutinitas darah dan fungsi hati, dll., deteksi tepat waktu dan pengobatan tepat waktu.
2. Pengenalan obat antiepilepsi
2.1 Obat antiepilepsi lini pertama
2.1.1 Fenobarbital telah digunakan sejak tahun 1912. Di satu sisi, obat ini meningkatkan peran asam γ-aminobutirat (GABA), neurotransmitter penghambat utama, yang berikatan dengan tubuh GABA, memperpanjang pembukaan saluran klorida dan meningkatkan aliran CI, dan di sisi lain, obat ini melemahkan efek rangsang dari neurotransmitter rangsang glutamat. Oleh karena itu, ia memiliki efek anti-lari pada dosis tinggi, 3-6mg / kg per hari, satu dosis oral pada malam hari sebelum tidur. Ini memiliki efek yang baik pada kejang tonik-klonik, kejang terbatas dan kejang demam, tetapi efeknya buruk pada kejang atonik, epilepsi lobus temporal, dan kejang infantil. Dalam kasus status epileptikus persisten, 10mg / kg dapat diberikan secara intravena atau intramuskular untuk mencapai dosis pemuatan dengan cepat, dan dosis pemeliharaan di atas dapat diberikan kemudian. Konsentrasi darah yang efektif adalah 15-40mg / L (50-130μmol / L), waktu paruh adalah 96 ± 12 jam, dan stabilitas darah tercapai dalam 14-21 hari.
2.1.2 Natrium fenitoin telah digunakan sejak tahun 1938. Ini dapat menghambat saluran natrium pada membran sel saraf dan mengurangi aliran ke dalam Na +, dan juga menghambat aliran ke dalam Ca2 + di saluran kalsium dan mengurangi rangsangan.
aliran ke dalam, mengurangi rangsangan dan menghentikan ketakutan. Ini efektif untuk kejang tonik-klonik dan kejang terbatas pada anak-anak yang lebih besar, tetapi tidak untuk mioklonus dan akathisia. 5-10 mg/kg/hari, dibagi menjadi 2-3 dosis secara oral setelah makan. Konsentrasi efektif adalah 10-20 mg / L (40-80 μmol / L), dengan waktu paruh 13-46 jam. Dibutuhkan 5-7 hari untuk mencapai kondisi stabil darah. Dalam kasus status epileptikus yang tidak efektif, 10 mg/kg dapat diberikan melalui IV.
2.1.3 Karbamazepin telah digunakan sejak tahun 1978. Ini adalah obat antiepilepsi spektrum luas yang mengurangi permeabilitas Na+ dan Ca dalam membran dan meningkatkan penghambatan GABA untuk menghentikan ketakutan. Ini efektif untuk epilepsi lobus temporal, kejang tonik-klonik dan kejang terbatas, tetapi tidak untuk akathisia, mioklonus, sindrom L-G, kejang kekanak-kanakan dan kejang demam. 10-20 mg/kg setiap hari, dibagi menjadi dua dosis oral. Konsentrasi darah efektif adalah 4-12 mg/L (15-45 μmol/L), dengan waktu paruh 8-20 jam.
2.1.4 Asam valproat telah digunakan sejak tahun 1967. Ada dua garam dasar yaitu natrium valproat dan magnesium valproat, yang terakhir ini tidak mudah untuk deliquescence, pelepasan yang baik, ketersediaan hayati yang tinggi, dan ion magnesium dapat memusuhi ion kalsium untuk memperkuat efek sedatif, sehingga garam magnesium lebih baik daripada garam natrium. Ini dapat meningkatkan aktivitas glutamat dehidroksilase, sehingga lebih banyak sintesis glutamat dan menghambat GABA transaminase pada degradasi GABA, tetapi juga dapat meningkatkan konsentrasi glisin (pemancar penghambat lain), sehingga ada efek anti-alarm. 20-40mg/kg setiap hari, dibagi menjadi 3-4 dosis, diminum setelah makan. Ada juga sirup 0,2 g/5ml dan tablet lepas lambat 0,5 g/kapsul (dapat diminum sekali sebelum tidur). Konsentrasi darah yang efektif adalah 50-100 mg / L (300-600 μmol / L), dengan waktu paruh 6-15 jam dan keadaan darah yang stabil dalam 4 d. Ini adalah obat antiepilepsi spektrum luas, efektif untuk kejang tonik-klonik, kejang parsial, akatisia, kejang kekanak-kanakan, mioklonus, dll. Dan mereka yang tidak dapat menentukan jenisnya, tetapi kurang efektif daripada karbamazepin untuk kejang terbatas. Sediaan intravena 15 mg/kg per dosis (1 mg/kg per jam) dapat digunakan untuk status epileptikus persisten.
2.1.5 Clonazepam (Clonazepam) telah digunakan sejak tahun 1984. Ini dapat mengikat reseptor BZD benzodiazepine, meningkatkan permeabilitas saluran Cl, meningkatkan penghambatan GABA dan menghentikan kepanikan. Ini adalah obat antiepilepsi spektrum luas dengan kemanjuran yang baik pada afasia, mioklonus, dan kejang infantil. 0,05 ~ 0,2mg / kg / hari secara oral. Pada epilepsi persisten, dapat diberikan secara intravena pada 0,1 mg / kg per dosis atau dengan enema. Konsentrasi darah efektif adalah 20-60 mg/L (60-120 μmol/L), dan waktu paruh adalah 20-60 jam. Keadaan mantap darah tercapai dalam 5-14 d.
2.1.6 Obat serupa Valium adalah
Nitrozepam (nitrozepam): efeknya hanya 1/5 dari clonazepam, 0,5 mg/kg per hari.
(Diazepam): 0,3-0,5 mg/kg setiap kali ketika epilepsi berlanjut, injeksi intravena perlahan-lahan, efek onset aksi tercepat 1 ~ 3 menit, disuntikkan terlalu cepat, terutama ketika penggunaan pertama natrium fenobarbital rentan terhadap depresi pernapasan, bayi bahkan dapat terjadi henti napas.
(3) Lorazepam (chlorhexidine): dalam kasus epilepsi persisten, 0,05-0,1 mg/kg per waktu, injeksi intravena, onset kerja 2-3 menit, lebih dari 90% efektif.
2.2 Obat antiepilepsi baru
2.2.1 Topiramate (TPM): pertama kali diperkenalkan ke pasar Inggris pada tahun 1995 dan dipasarkan di Cina pada tahun 1999, adalah turunan monosakarida yang mengandung gugus sulfonamida, yang secara struktural sangat berbeda dari obat antiepilepsi tradisional. Studi eksperimental telah menunjukkan bahwa obat ini memiliki beberapa mekanisme aksi antiepilepsi, termasuk.
(i) memblokir saluran natrium yang bergantung pada tegangan;
(ii) memusuhi subtipe eritropoietin/AMPA dari reseptor glutamat;
Meningkatkan aktivitas GABA melalui mekanisme non-benzodiazepine;
Penghambatan karbonat anhidrase;
TPM sepenuhnya dan cepat diserap secara oral, dengan pengikatan protein plasma yang rendah (9% -17%), waktu paruh yang panjang (19-23 jam), kinetika metabolisme linier, penghambatan enzim dan induksi enzim yang lemah, dan pembersihan 70% -97% oleh ginjal sebagai prototipe. Obat ini pertama kali digunakan untuk pengobatan aditif kejang parsial refraktori dengan kemanjuran yang baik dan kemudian memperluas indikasi untuk menunjukkan tingkat kontrol yang lebih baik untuk kejang penuh (kecuali untuk kejang aphasic). Sindrom Lennox-Gastaut yang paling persisten juga menunjukkan hasil yang menjanjikan. Anak-anak dimulai dengan 0,5 mg/(kg/hari) dan ditingkatkan 1 mg/kg/minggu hingga mencapai 4-8 mg/(kg/hari). Efek samping yang paling umum adalah mengantuk, kelelahan, gangguan berkeringat, vertigo, ataksia, kurang perhatian, kesulitan menemukan kata, gangguan kognitif, perubahan suasana hati, anoreksia, penurunan berat badan, dll. Perubahan kepribadian dan depresi juga dapat terjadi. Toltea tidak mempengaruhi konsentrasi darah obat antiepilepsi lain yang umum digunakan, tetapi fenitoin natrium dan karbamazepin dapat mengurangi konsentrasi darah Toltea hingga 40%.
2.2.2 Lamotrigin (LTG), bernama Lipitor, pertama kali dipasarkan di Irlandia pada tahun 1991 dan memasuki pasar Cina pada tahun 1999. LTG memiliki spektrum antiepilepsi yang luas dan efektif pada kejang umum dan parsial, terutama pada akathisia (tipikal atau atipikal) dan kejang atonik, serta pada sindrom Lennox-Gastaut, sindrom Barat dan epilepsi yang sulit diatasi lainnya. Epilepsi yang sulit diatasi. Ini cepat diserap secara oral, dengan tingkat pengikatan protein plasma 55%, dan hampir seluruhnya dimetabolisme di hati tanpa efek yang diinduksi enzim. Anak-anak 5-15mg/(kg/hari), dimulai dengan dosis kecil, dibagi menjadi 2 dosis dan perlahan-lahan meningkat. Ketika dikombinasikan dengan asam valproat yang mengikat protein tinggi dan obat penghambat enzim, dosis harus dikurangi; dan ketika dikombinasikan dengan agen penginduksi enzim (carbamazepine phenytoin sodium phenobarbital), dosis harus ditingkatkan dengan tepat. Reaksi yang merugikan termasuk ruam, kantuk, muntah dan peningkatan frekuensi kejang, serta diplopia, ataksia, sakit kepala, gangguan suasana hati dan perilaku agresif. LTG tidak mempengaruhi metabolisme obat antiepilepsi lainnya, tetapi obat antiepilepsi lainnya dapat mempengaruhi obat ini, seperti fenobarbital, fenitoin natrium, dan karbamazepin. Karbamazepin dapat mengurangi waktu paruhnya hingga 15 jam, dan asam valproat dapat meningkatkan waktu paruhnya secara signifikan (hingga 59 jam).
2.2.3 Oxcarbazepine (OCBZ), juga dikenal sebagai oxycodone, juga dikenal sebagai trilostane. Dikembangkan oleh Novartis, Swiss.
Pertama kali dipasarkan di Denmark pada tahun 1991 dan masuk ke Cina pada tahun 2004. Struktur kimianya mirip dengan karbamazepin, yang merupakan turunan 10-keton, dan oleh karena itu memiliki mekanisme kerja antiepilepsi dan spektrum antiepilepsi yang serupa. Meskipun obat itu sendiri tidak aktif, obat ini dengan cepat dimetabolisme menjadi HCBZ, bahan aktif antiepilepsi utama, setelah penyerapan oral. meskipun hanya ada perubahan kecil dalam struktur, waktu paruh relatif stabil karena tidak adanya efek yang diinduksi enzim. interaksi obat-obat jarang terjadi dan penyesuaian dosis sederhana. Karena tidak dimetabolisme oleh epoksida, tolerabilitas ditingkatkan dan efek samping yang serius berkurang secara signifikan. Ini terutama digunakan secara klinis sebagai monoterapi atau terapi tambahan untuk kejang onset parsial, dengan kemanjuran yang sebanding dengan carbamazepine, dan telah menunjukkan kemanjuran yang baik pada epilepsi refrakter, terutama untuk meningkatkan gejala kejiwaan dan kognisi. Dosis pemeliharaan untuk pasien anak adalah 30-50 mg/(kg・hari), dan konsentrasi darah efektif adalah 75-125 μmol/L, dengan perbedaan individu yang besar. Reaksi yang merugikan mirip dengan karbamazepin, tetapi jarang terjadi dan ringan, dan ruam alergi jarang terjadi.
2.2.4 Gabapentin (GPB) yang dikembangkan oleh Pfizer, Inc. dan disetujui untuk dipasarkan oleh FDA pada tahun 1994, adalah analog GABA, mekanisme kerjanya tidak jelas. Obat ini cepat diserap secara oral, tidak terpengaruh oleh makanan, pada dasarnya tidak digabungkan dengan protein plasma, tidak dimetabolisme oleh hati, tidak ada interaksi obat-obat, dapat ditoleransi dengan baik, dan oleh karena itu memiliki sifat farmakokinetik yang baik; namun, spektrum antiepilepsi sempit, cocok untuk kejang parsial dan kejang umum sekunder, dan efektif untuk kejang parsial epilepsi refrakter. Anak-anak 30-40mg / (kg / hari), hingga 100mg / (kg / hari). Karena waktu paruh yang pendek, harus dibagi menjadi 3 sampai 4 dosis. Efek samping jarang terjadi, terutama kelelahan, pusing dan kantuk, dan berhubungan dengan dosis.