Sebagian besar pembawa hepatitis B di dunia adalah HBeAg-negatif dan pasien positif hanya lazim pada orang muda. Survei komunitas baru-baru ini menunjukkan bahwa infeksi HBV kronis e-antigen-negatif mencapai 70-100% dari total infeksi, dan bahwa hilangnya e-antigen sering disertai dengan perbaikan biokimia dan histologi hepatitis, dan dengan penekanan replikasi HBV yang nyata, tetapi mengapa terjadi penghilangan e-antigen? Setelah pengurutan gen, sebagian besar virus sisa pada pasien-pasien ini mengalami mutasi dan telah kehilangan kemampuan untuk memproduksi antigen e, dan beberapa di antaranya merupakan populasi virus heterozigot dari galur yang bermutasi dan liar. Di masa lalu, metode hibridisasi klasik telah menemukan beberapa pasien negatif e-antigen yang positif untuk HBVDNA, tetapi setelah metode PCR sensitif saat ini dan metode PCR bersarang, sebagian besar pasien negatif e-antigen ini positif untuk DNA HBV. Ketika HBV mengalami mutasi daerah C anterior, akan terjadi infeksi kronis antigen-negatif, yang merupakan etiologi utama antigen-negatif, dan ada dua kemungkinan yang perlu dipertimbangkan: 1. Sekuens HBV ini adalah virus yang stabil yang mampu menyebabkan hepatitis dan kronis. 2, Kasus ini tidak lebih dari sekuens virus yang merupakan bagian dari proses infeksi HBV tipe liar yang khas dan pada akhirnya diseleksi oleh periode pembersihan kekebalan. Segera, kemungkinan pertama dibantah baik secara klinis maupun eksperimental, dengan data yang menunjukkan bahwa dibandingkan dengan tipe liar, virus ini hampir tidak dapat menimbulkan infeksi kronis, dan bahwa infeksi yang didapat oleh ibu yang memiliki e-antigen negatif serta dari orang dewasa yang memiliki e-antigen negatif tidak menjadi kronis. Varian virus wilayah pra-C ini hanya dapat menyebabkan hepatitis akut dan fulminan. Selama periode pembersihan kekebalan, tampaknya HBV tipe liar lebih mudah dibersihkan dibandingkan dengan virus varian pra-C, yang kemungkinan terkait bukan dengan kemampuan virus tipe liar untuk bereplikasi tetapi dengan berkurangnya kemampuan sistem kekebalan tubuh inang untuk membersihkan virus tipe liar ini selama periode toleransi kekebalan. Telah ada bukti toleransi imun spesifik terhadap antigen e. Dihipotesiskan bahwa antigen ini mencapai tubuh janin melalui plasenta selama kehamilan yang menyebabkan infeksi kronis. Ada dua mekanisme yang menyebabkan antigen E menyebabkan penurunan kekebalan antivirus tubuh. Pertama, meningkatkan respons imun Th2, kedua, mengurangi respons apoptosis yang disebabkan oleh kekebalan seluler Th1. Yang tidak jelas adalah faktor apa, pada titik mana dalam infeksi kronis, yang menyebabkan hilangnya toleransi kekebalan untuk melawan HBV tipe liar dan membersihkan antigen HBe? Setelah ini terjadi, tipe liar dibersihkan dan varian negatif antigen e dipilih oleh tekanan kekebalan ini dan dipercepat menjadi populasi virus yang dominan pada pasien. Tetapi mengapa virus yang menghilangkan antigen e dipilih oleh skenario ini dan dengan demikian menerobos jenis liar untuk menjadi jenis yang dominan masih belum jelas. Yang jelas adalah bahwa tanpa cedera hepatoseluler yang diperantarai oleh kekebalan tubuh, varian e antigen-negatif tidak akan dipilih. Sulit untuk mendeteksi varian virus dalam analisis genetik pasien e antigen-positif dengan titer virus yang tinggi dan ALT yang normal, sehingga seleksi ini bukanlah waktu yang paling mungkin untuk memulai, menunjukkan bahwa ini adalah selama periode pembersihan kekebalan terhadap HBV, dan kemungkinan besar seleksi ini adalah sekunder dari serangan kekebalan terhadap HBV liar yang sudah ada. Kemungkinan varian antigen negatif E memiliki sifat biologis spesifik yang memungkinkannya kurang rentan terhadap pembersihan oleh tubuh dibandingkan dengan HBV tipe liar, dan keuntungan ini dapat diringkas sebagai berikut: 1. Tekanan kekebalan yang dimulai pada pasien yang terinfeksi virus tipe liar dengan HBeAg-positif kemungkinan besar merupakan hasil dari serangan yang dimediasi oleh kekebalan humoral terhadap epitop antigenik yang spesifik untuk protein e, yang dapat dideteksi pada tahun-tahun sebelum dan selama periode pembersihan antigen e. Antibodi yang diarahkan terhadap epitop spasial dan linier dari antigen e mampu memicu tekanan kekebalan humoral terhadap virus tipe liar e antigen-positif dan mampu menyebabkan cedera hati melalui mekanisme sitotoksik yang bergantung pada antibodi. Namun, hasil penelitian pada hewan baru-baru ini tidak mendukung efek sitotoksik langsung dari antibodi spesifik ini pada hepatosit yang mengekspresikan antigen yang terinfeksi. 2. Mekanisme yang dimediasi CD4 mungkin juga terlibat dalam proses ini. Diepolder dkk. baru-baru ini menunjukkan bahwa sel T CD4-positif menyerang antigen e lebih kuat daripada antigen c, dan oleh karena itu, ekspresi antigen e dan c oleh sel yang terinfeksi virus tipe liar menimbulkan pembersihan kekebalan yang dimediasi sel T CD4-positif yang lebih kuat daripada ekspresi HBcAg saja oleh galur mutan dari hepatosit yang terinfeksi virus, dan sebagainya. Sel T CD4-positif adalah sel efektor yang menimbulkan peradangan hati secara in vivo. Tekanan kekebalan yang terus berlanjut pada hepatosit terhadap virus tipe liar secara bertahap menyebabkan penyaringan strain mutan virus. Sebaliknya, fungsi limfosit T sitotoksik kurang terdefinisi dengan baik karena e-antigen dan c-antigen memiliki epitop CTL yang sama, dan sel CTL tidak dapat benar-benar membedakan kedua protein virus tersebut. Meskipun hal ini terjadi selama periode replikasi virus yang tinggi, persistensi tingkat replikasi virus yang rendah setelah serokonversi e-antigen dapat memfasilitasi penyaringan galur mutan negatif e-antigen, karena epitop CTL dari sel yang terinfeksi dengan e- dan c-antigen (virus tipe liar) lebih mungkin menjadi target serangan kekebalan daripada sel dengan epitop CTL yang hanya mengekspresikan HBcAg (virus mutan). Beberapa penelitian terbaru juga menunjukkan bahwa mutasi, penghapusan atau beberapa perubahan pada daerah c virus juga dapat menyebabkan situasi di atas. 4, e varian antigen-negatif Selain kemungkinan seleksi kekebalan di atas, beberapa situs pra-C atau varian BCP tertentu mungkin memiliki keuntungan replikasi virus. Pada pasien dengan HBV genotipe B, C, D, dan E, perubahan dari G ke A pada lokus 1896 tidak hanya menciptakan kodon yang batal, tetapi juga mengakibatkan munculnya pasangan basa baru pada sinyal selubung ε pada RNA pra-genom HBV, sehingga meningkatkan stabilitas sinyal ε, dan juga meningkatkan efisiensi replikasi virus pada mutan ini dibandingkan dengan galur liar. Fenomena serupa terjadi pada pasien genotipe A dengan mutasi BCP, yang mengurangi ekspresi HBeAg pada tingkat transkripsi dan secara bersamaan dapat meningkatkan efisiensi replikasi virus. Namun, penelitian semacam itu saat ini masih kontroversial, karena beberapa penelitian telah menunjukkan peningkatan replikasi pada varian ini, sementara yang lain menyimpulkan sebaliknya, dan beberapa penelitian terbaru telah menemukan bahwa mutasi pada situs tambahan virus mengubah kapasitas replikasi virus, dan studi lebih lanjut tentang seluruh gen e-antigen-negatif dapat membantu untuk memperjelas pentingnya perubahan di situs lain dari gen virus. Fitur unik dari HBV adalah produksi komponen nukleoprotein non-virus yang disekresikan, HBeAg. Nukleokapsid, HBcAg, adalah protein yang diekspresikan secara intraseluler yang beragregasi sendiri untuk membentuk partikel-partikel yang merangkum gen virus dan polimerase, yang diperlukan untuk pematangan virus. Sebaliknya, peran HBeAg yang disekresikan dalam siklus hidup virus tidak jelas, karena keberadaan protein ini tidak diperlukan untuk infeksi atau replikasi virus. Beberapa ahli berspekulasi bahwa HBeAg mungkin memiliki fungsi imunomodulator sehingga mendorong infeksi virus yang berkelanjutan. Sebagai contoh, pada tikus transgenik yang mengekspresikan HBeAg, ditunjukkan bahwa HBeAg melintasi plasenta ke dalam keturunan non-transgenik yang menghasilkan toleransi sel Th terhadap HBeAg dan HBcAg karena reaktivitas silang sel Th terhadap kedua antigen tersebut. Mekanisme yang menyebabkan hal ini terjadi dapat berkontribusi pada terjadinya tingkat infeksi kronis yang tinggi (>90%) pada keturunan dari ibu yang memiliki HBeAg positif. Memang, penularan HBV varian HBeAg-negatif dari ibu ke anak sering kali menyebabkan infeksi akut daripada infeksi kronis. Temuan serupa telah dilaporkan dalam model groundhog infeksi kronis. Dengan demikian, mempertahankan sekresi HBeAg mungkin merupakan strategi virus untuk memastikan infeksi persisten setelah penularan dari ibu ke anak, sebuah sumber yang menyumbang sebagian besar infeksi kronis di daerah endemik. Namun, sekresi HBeAg juga terdapat pada virus hepatotropik ornithofilik, dalam hal ini tidak ada hubungan antara sekresi HBeAg dan toleransi kekebalan tubuh. Selain itu, infeksi pada orang dewasa dengan HBV varian HBeAg-negatif sering menyebabkan wabah infeksi daripada infeksi akut yang relatif jinak dengan galur liar pada kebanyakan orang dewasa. Selain itu, keberadaan varian HBeAg-negatif pada infeksi HBV aktif kronis sering menyebabkan peningkatan cedera hati dan prognosis yang buruk. Fenomena ini menunjukkan bahwa HBeAg memiliki fungsi dalam memodulasi respons imun pada infeksi HBV kronis pada orang dewasa, di samping perannya dalam toleransi imun neonatal.