Terapi endokrin adalah salah satu pengobatan sistemik utama untuk kanker payudara. Pada awal akhir abad kesembilan belas, ooforektomi bilateral digunakan untuk mengobati kanker payudara premenopause lanjut. Pada tahun 1970-an, pengenalan triamsinolon asetonida menjadi tonggak sejarah dalam terapi obat endokrin untuk kanker payudara, dan pada tahun 1990-an, pengenalan inhibitor aromatase generasi ketiga membawa era baru terapi endokrin untuk kanker payudara. Terapi endokrin memainkan peran yang sangat penting dalam pengobatan kanker payudara metastasis berulang yang tergantung hormon dan dalam pengobatan adjuvan pasca-operasi kanker payudara stadium awal, dan bahkan dapat digunakan untuk mencegah terjadinya kanker payudara pada wanita sehat yang berisiko tinggi.
1. Obat dasar untuk terapi endokrin kanker payudara
Obat-obatan yang digunakan dalam terapi endokrin untuk kanker payudara adalah anti-estrogen, penghambat aromatase (AI), analog hormon pelepas hormon luteinizing (LHRHa), analog estrogen/androgen dan progestin.
1.1 Anti-estrogen, yang berikatan dengan reseptor estrogen (ER) dan menghalangi aksi estrogen pada reseptor. Yang paling umum digunakan adalah triamsinolon asetonida (TAM), yang dapat digunakan dalam pengobatan paliatif kanker payudara metastatik berulang, terapi adjuvan pasca-operasi dan pencegahan kanker payudara pada wanita sehat yang berisiko.
1.2 Penghambat aromatase, dengan menghambat aktivitas aromatase, menghalangi konversi androstenedion dan testosteron menjadi estrogen melalui aromatisasi dalam jaringan selain ovarium, untuk menghambat pertumbuhan sel kanker payudara dan mengobati tumor. Penghambat aromatase cocok untuk pasca-menopause dan dibagi menjadi dua kategori sesuai dengan mekanisme kerjanya: (1) Obat non-steroid, yang secara reversibel menghambat aktivitas enzim dengan cara mengikat atom besi dalam hemoglobin besi dan berkompetisi dengan substrat endogen untuk situs aktif aromatase. Ada aminoglutethimide (AG) generasi pertama, fadrozole generasi kedua, Renindezvous (anastrozole) generasi ketiga dan Flon (letrozole). Steroid, yang strukturnya mirip dengan substrat endogen aromatase, androstenedion dan testosteron, dapat bersaing sebagai substrat semu untuk menempati situs aktif enzim dan secara ireversibel berikatan dengan mereka dalam bentuk ikatan kovalen, membentuk zat antara yang menyebabkan inaktivasi permanen enzim dan dengan demikian menghambat sintesis estrogen. (exemestane).
1.3 analog LH C RH, yang menghambat produksi hormon pelepas gonadotropin (GnRH/LH C RH) di hipotalamus melalui umpan balik negatif; mereka juga mengikat secara kompetitif ke reseptor GnRH atau reseptor LHRH pada membran sel hipofisis, mencegah hipofisis memproduksi FSH dan LH, sehingga mengurangi produksi estrogen oleh ovarium. Obat yang mewakili adalah Zoladex (Norelide), yang dapat digunakan sebagai pengganti ooforektomi untuk mengobati kanker payudara metastasis berulang premenopause.
1.4 Androgen dan estrogen Dosis terapeutik androgen dan estrogen dapat mengubah lingkungan endokrin tubuh dan menghambat pertumbuhan sel tumor, tetapi mereka juga memberikan efek samping yang signifikan dan saat ini kurang umum digunakan dalam praktik klinis.
1.5 Progestin, dengan mengubah lingkungan endokrin tubuh, menghambat produksi LH dan ACTH oleh kelenjar hipofisis melalui umpan balik negatif, atau bekerja pada sel kanker payudara melalui reseptor progesteron. Yang umum digunakan adalah metil progesteron (MPA) dan megestrol (MA).
2.Terapi endokrin untuk kanker payudara metastatik
Tujuan pengobatan untuk kanker payudara metastatik berulang adalah untuk meningkatkan kualitas hidup pasien dan memperpanjang kelangsungan hidup. Pilihan terapi endokrin untuk kanker payudara metastasis berulang tergantung pada status reseptor hormon jaringan tumor pasien (ER/PgR), usia, status menstruasi dan tingkat perkembangan penyakit. Pada prinsipnya, kemoterapi harus lebih disukai untuk pasien dengan penyakit metastasis berulang yang progresif dengan cepat, sementara kanker payudara yang responsif endokrin, yang dulu dikenal sebagai kanker payudara yang bergantung pada hormon, mungkin lebih disukai.
Karakteristik kanker payudara metastasis berulang yang berkembang perlahan: (i) positif untuk reseptor hormon (ER dan/atau PR); (ii) kelangsungan hidup bebas penyakit yang panjang setelah pembedahan; (iii) hanya metastasis jaringan lunak dan tulang, atau tidak ada metastasis viseral yang signifikan seperti metastasis paru dan hati yang tidak menyebar, dan metastasis viseral lainnya dengan beban tumor sederhana yang tidak mengancam jiwa. Konsep kanker payudara yang responsif hormon, yang mendefinisikan pasien mana yang cocok untuk terapi endokrin dalam hal potensi manfaat dari terapi endokrin, menganggap bahwa pasien yang memenuhi satu atau lebih dari kriteria berikut ini dapat memperoleh manfaat dari terapi endokrin: (i) ER positif dan/atau PR di lokasi primer dan/atau metastasis berulang; (ii) pasien lanjut usia; (iii) interval pascaoperasi bebas penyakit yang panjang; dan (iv) manfaat sebelumnya dari terapi endokrin sebelumnya.
Prinsip dasar terapi endokrin untuk kanker payudara metastasis berulang: (1) Prinsip pengobatan untuk kanker payudara metastasis berulang adalah untuk mengontrol perkembangan penyakit dan meningkatkan kualitas hidup pasien, jadi sebisa mungkin hindari kemoterapi yang tidak perlu dan intens. Untuk kanker payudara metastasis berulang reseptor hormon-positif reseptor hormon dengan perkembangan yang lambat, terapi endokrin dapat lebih disukai untuk pasien pasca-menopause; kemoterapi dapat dipilih untuk pasien pra-menopause, atau penekanan fungsi ovarium yang dikombinasikan dengan obat endokrin lainnya juga dapat dipertimbangkan. (iii) Pasien reseptor hormon-positif harus segera diberikan terapi endokrin di antara perawatan di mana kemoterapi gagal mengendalikan tumor, atau jika pasien tidak dapat mentolerir kemoterapi lebih lanjut karena alasan apa pun. Pasien dengan reseptor hormon yang tidak diketahui atau sebelumnya diuji negatif juga harus ditawarkan kesempatan untuk terapi endokrin dengan menentukan lesi yang baru kambuh atau dengan menentukan kembali hasil reseptor dari lesi sebelumnya. Selama fase pengobatan, kriteria untuk mengevaluasi kemanjuran harus ketat, berdasarkan prinsip “tidak ada perubahan resep jika berhasil dan tidak ada perubahan jika tidak berhasil”. Setelah kegagalan pengobatan tertentu, penggunaan kemoterapi dan terapi endokrin secara berurutan yang rasional dianjurkan. Perkembangan penyakit yang relatif lambat dapat diobati dengan berbagai jenis obat endokrin secara berurutan. 5 Stabilisasi penyakit jangka panjang setelah pengobatan pada pasien dengan penyakit lanjut dianggap sebagai manfaat klinis, karena pengalaman klinis menunjukkan bahwa kelangsungan hidup pasien secara keseluruhan dengan penyakit stabil yang berkelanjutan selama lebih dari 6 bulan setelah pengobatan sama dengan pasien yang mencapai remisi klinis (CR + PR), yaitu pengurangan lesi. Atas dasar bahwa terapi endokrin lebih cocok untuk penggunaan jangka panjang, terapi endokrin harus dipertahankan selama mungkin dengan penggunaan terapi yang berkelanjutan untuk memperpanjang kontrol penyakit dengan tujuan untuk memperpanjang kelangsungan hidup secara keseluruhan.
Untuk kanker payudara metastasis berulang pasca-menopause, terapi endokrin lini pertama pilihan adalah penghambat aromatase generasi ketiga, termasuk anastrozole, letrozole, dan exemestane. Studi klinis multisenter internasional telah menunjukkan bahwa penghambat aromatase generasi ketiga lebih efektif daripada megestrol dalam pengobatan lini kedua kanker payudara metastasis berulang yang telah gagal dalam terapi triamsinolon. Inhibitor aromatase generasi ketiga secara signifikan lebih efektif daripada triamsinolon dalam pengobatan endokrin lini pertama kanker payudara metastasis berulang. Kemoterapi mungkin lebih disukai pada pasien premenopause dengan kanker payudara metastasis berulang. Jika kemoterapi gagal, atau jika penyakitnya cocok atau memerlukan terapi endokrin, debulking ovarium farmakologis yang dikombinasikan dengan inhibitor aromatase dapat diindikasikan.
Pedoman NCCN AS tahun 2006 untuk pengobatan kanker payudara memiliki beberapa definisi yang jelas untuk penentuan menopause: (i) setelah ooforektomi bilateral (atau debulking radioterapi yang efektif); (ii) usia 60 tahun atau lebih tua; (iii) usia 60 tahun atau lebih muda, tidak menerima kemoterapi, triamsinolon, toremifen atau terapi supresi ovarium, dengan setidaknya 12 bulan menopause spontan dan darah E2 dan FSH pada tingkat pascamenopause; (iv) usia Di bawah 60 tahun, diobati dengan triamsinolon asetonida dan toremifen, dengan E2 darah dan FSH mencapai tingkat pascamenopause; ⑤ Pasien yang diobati dengan analog atau agonis LH-RH tidak dapat dinilai sebagai menopause; ⑥ Wanita premenopause yang menerima kemoterapi ajuvan, menopause tidak dapat digunakan sebagai dasar untuk menilai menopause.
Setelah kegagalan pilihan pertama terapi penghambat aromatase untuk kanker payudara metastasis berulang, kemoterapi dapat dipertimbangkan; bila sesuai untuk melanjutkan terapi endokrin, progestin, modulator reseptor estrogen Fasolodex, dan penghambat aromatase lainnya dapat digunakan. Sebaliknya, berdasarkan kurangnya bukti dari studi klinis saat ini tentang tidak adanya resistensi silang antara penghambat aromatase generasi ketiga (tidak aktif), kehati-hatian harus dilakukan ketika memilih penghambat aromatase generasi ketiga lainnya setelah kegagalan pengobatan dengan satu penghambat aromatase.
Dengan pengecualian LH-Rha yang dikombinasikan dengan AI pada pasien premenopause, kombinasi antara berbagai kelas agen endokrin saat ini tidak dianjurkan karena tidak ada bukti dari uji klinis bahwa kombinasi permukaan lebih baik daripada agen tunggal.
Apakah kombinasi terapi endokrin dan kemoterapi bersifat sinergis tidak dapat disimpulkan, meskipun ada laporan studi klinis eksperimental dan sampel kecil triamsinolon asetonida dan toremifen yang dikombinasikan dengan kemoterapi yang dapat membalikkan kemoresistensi kemoterapi, dan laporan klinis tentang peningkatan kemanjuran progestin yang dikombinasikan dengan kemoterapi untuk mengurangi efek samping kemoterapi. Kombinasi endokrin dan agen kemoterapi saat ini tidak dianjurkan, terutama karena tidak ada pengalaman sukses dengan penghambat aromatase generasi ketiga dalam kombinasi dengan kemoterapi. Namun, progesteron dapat memperbaiki kondisi umum pasien dengan kanker payudara metastasis stadium lanjut, dan kombinasinya dengan kemoterapi dapat meningkatkan toleransi pasien terhadap kemoterapi.
3. Terapi endokrin neoadjuvan
Terapi endokrin neoadjuvan pra-operasi dapat menjadi alternatif pengobatan pra-operasi untuk pasien reseptor hormon-positif pasca-menopause, terutama bagi pasien usia lanjut yang tidak cocok untuk kemoterapi, dan dapat digunakan untuk mengecilkan tumor sebelum mempertimbangkan reseksi bedah. Pasien dengan terapi endokrin pra-operasi yang efektif dapat diobati dengan agen yang sama dengan terapi endokrin pasca-operasi adjuvan setelah operasi. Hasil studi klinis P024 pada letrozole menunjukkan bahwa letrozole, penghambat aromatase generasi ketiga, lebih efektif daripada TAM dalam pengobatan neoadjuvan pasien pascamenopause, meningkatkan efisiensi dan meningkatkan peluang konservasi payudara.
Konsep terapi endokrin neoadjuvan praoperasi telah semakin diterima, tetapi saat ini terdapat kesulitan besar dalam penerapan klinisnya. Alasannya adalah bahwa pasien dengan penyakit stadium lanjut lokal yang memerlukan pengobatan pra-operasi dapat dimulai dengan terapi neoadjuvan jika hanya diperlukan diagnosis patologis yang jelas, dan kemoterapi kombinasi lini pertama lebih efektif. Sebaliknya, dengan terapi endokrin neoadjuvan pra-operasi, perlu menunggu hasil pengujian reseptor hormon pada jaringan tumor, sementara tingkat kepositifan reseptor hormon pada wanita Cina sekitar 50%, dan pasien reseptor-negatif tidak cocok untuk terapi endokrin; bahkan pasien pra-menopause dengan reseptor positif dapat memilih kemoterapi. Namun, seiring dengan bertambahnya usia populasi Tiongkok dan asuransi kesehatan menjadi lebih luas untuk lebih banyak pasien lanjut usia, ditambah dengan pembaruan konsep terapi endokrin yang terus menerus oleh dokter dan pasien, aplikasi klinis terapi endokrin neoadjuvan pra operasi akan menjadi lebih luas.
4.Terapi endokrin ajuvan setelah operasi kanker payudara
Triamcinolone adalah obat terapi endokrin yang paling umum digunakan untuk pengobatan adjuvant kanker payudara stadium awal. Konsensus dasar tentang penerapan triamcinolone dalam pengobatan adjuvant kanker payudara adalah sebagai berikut: (1) Faktor penentu terapi endokrin adjuvant adalah status reseptor hormon (ER / PR), pasien ER-positif memiliki efek terbaik, dan beberapa pasien ER-negatif PR-positif juga dapat menggunakan triamcinolone; (2) Durasi triamcinolone yang tepat adalah 5 tahun, dan selanjutnya (3) Terapi endokrin adjuvant adalah terapi yang paling baik untuk kanker payudara. (3) Khasiat triamsinolon tidak terkait dengan usia pasien dan dapat digunakan sebelum dan sesudah menopause; (4) Triamsinolon dapat secara signifikan mengurangi kejadian kanker payudara kontralateral, tetapi hanya dapat mencegah kejadian kanker payudara reseptor estrogen-positif; (5) Penggunaan triamsinolon jangka panjang meningkatkan risiko kanker endometrium; (6) Menambahkan triamsinolon setelah kemoterapi pada pasien ER-positif lebih efektif daripada kemoterapi saja dan triamsinolon saja. (6) Penambahan triamsinolon asetonida setelah kemoterapi pada pasien ER-positif lebih efektif daripada kemoterapi saja dan triamsinolon asetonida saja, dan kombinasi berurutan triamsinolon asetonida setelah kemoterapi lebih baik daripada kombinasi simultan. Sebagai obat yang representatif untuk pengobatan endokrin kanker payudara, triamsinolon asetonida memiliki efek samping yang jauh lebih sedikit daripada kemoterapi dan sebagian besar pasien dan wanita sehat dapat mentolerir pengobatan berkelanjutan selama 5 tahun atau lebih. Namun demikian, mengingat triamsinolon digunakan secara luas di klinik dan tersedia sebagai agen profilaksis untuk wanita sehat, tetap penting untuk waspada terhadap kemungkinan efek samping dari penggunaan jangka panjang. Ini termasuk malaise, kemerahan pada wajah, ruam, kekeringan vagina, perdarahan vagina dan, yang lebih jarang, nafsu makan yang buruk, mual, diare, berkeringat, penambahan berat badan dan trombosis vena.
Penghambat aromatase generasi ketiga lebih efektif daripada triamsinolon dalam pengobatan adjuvan kanker payudara pascamenopause dini. Hasil uji coba ITA dan ARNO juga menunjukkan bahwa triamsinolon 2-3 tahun yang diikuti oleh anastrozol 2-3 tahun secara signifikan lebih efektif daripada triamsinolon 5 tahun. triamsinolon yang diikuti oleh anastrozole selama 5 tahun secara signifikan lebih efektif daripada triamsinolon selama 5 tahun.
Pada tahun 1996 Lancet menerbitkan EBCTCG tentang peran debulking ovarium dalam terapi ajuvan, yang merangkum hasil dari 12 uji coba terhadap 3.456 pasien yang diikuti selama 15 tahun dan menunjukkan bahwa debulking ovarium pada wanita pra-menopause meningkatkan hasil tanpa memandang metastasis kelenjar getah bening pasca operasi. 2000 studi klinis yang diterbitkan dalam Lancet Sebuah studi klinis yang diterbitkan di Lancet pada tahun 2000 menunjukkan bahwa amenorea pasca kemoterapi secara signifikan mengurangi risiko kekambuhan dan metastasis pada pasien ER-positif di bawah usia 35 tahun, menunjukkan bahwa kemoterapi ajuvan saja tidak efektif pada pasien yang lebih muda dengan kanker payudara ini dan bahwa penambahan debulking ovarium mungkin lebih efektif. Di antara berbagai metode debulking ovarium, ooforektomi memiliki keuntungan berupa penyumbatan total estrogen yang berasal dari ovarium dan kerugian berupa trauma bedah dan tidak dapat dipulihkan; debulking ovarium radioterapi memiliki kerugian karena membutuhkan waktu yang lebih lama, mungkin tidak sepenuhnya memblokir fungsi ovarium, dan dapat menyebabkan kerusakan radiasi pada organ yang berdekatan. Pharmacological ovarian debulking, yang memiliki kemanjuran yang sama dengan operasi pengangkatan ovarium, telah terbukti efektif dalam pengobatan kanker payudara premenopause stadium lanjut yang dikombinasikan dengan aromatase inhibitor. Debulking farmakologis aman dan efektif, mengatasi kelemahan debulking bedah dan radioterapi, dan sejalan dengan prinsip-prinsip ilmiah dan humanistik modern dari pengobatan kanker payudara yang memastikan kemanjuran dan meningkatkan kualitas hidup, dan lebih dapat diterima oleh banyak pasien muda. Pengobatan ajuvan untuk kanker payudara stadium awal telah terbukti dalam uji klinis setara dengan kemoterapi CMF pada pasien premenopause reseptor hormon-positif. Tidak dapat disimpulkan apakah penambahan debulking ovarium ke kemoterapi standar meningkatkan hasil.
Sejauh ini, triamsinolon asetonida tetap menjadi obat dasar untuk terapi endokrin adjuvan pada kanker payudara; penambahan inhibitor aromatase generasi ketiga pada tahap yang berbeda pada pasien pascamenopause lebih efektif daripada triamsinolon asetonida saja selama 5 tahun; dan denervasi ovarium farmakologis yang dikombinasikan dengan inhibitor aromatase mungkin lebih efektif dalam terapi endokrin untuk kanker payudara pramenopause, tetapi karena sebagian besar pasien kanker payudara di Eropa dan Amerika Serikat adalah pascamenopause, maka tidak banyak studi klinis di bidang ini. Oleh karena itu, ada kebutuhan yang lebih besar bagi para sarjana kami untuk secara aktif melakukan studi klinis multi-pusat untuk mengeksplorasi pilihan pengobatan yang sesuai dengan karakteristik populasi kami, mengingat karakteristik spesifik dari lebih banyak pasien muda dengan kanker payudara di Cina.
Singkatnya, untuk pasien reseptor hormon pascamenopause-positif, terapi endokrin adjuvan pascaoperasi dapat mencakup: (i) 5 tahun anastrozole atau letrozole pascaoperasi; (ii) 2-3 tahun triamsinolon diikuti dengan 2-3 tahun exemestane atau anastrozole berurutan; (iii) 5 tahun triamsinolon diikuti dengan 5 tahun letrozole intensif; dan (iv) 5 tahun triamsinolon untuk pasien yang tidak dapat mentoleransi inhibitor aromatase karena berbagai alasan. Pada pasien reseptor hormon pra-menopause positif, terapi endokrin adjuvan pasca-operasi dapat menjadi pilihan: (i) mulai dengan triamsinolon asetonida selama 2-3 tahun dan jika memasuki pasca-menopause Anda dapat beralih ke inhibitor aromatase. (ii) Jika trimethoprim tetap non-menopause setelah 2-3 tahun, trimethoprim dapat dilanjutkan hingga 5 tahun, diikuti dengan 5 tahun trimethoprim sebagai terapi intensif lanjutan jika pasca-menopause masuk setelah 5 tahun. (iii) Untuk beberapa pasien pra-menopause yang tidak cocok untuk terapi triamsinolon, atau yang memiliki risiko tinggi kekambuhan dan faktor metastasis, inhibitor aromatase dapat dipertimbangkan sebagai terapi ajuvan setelah debulking ovarium.