Penyebab leukemia tidak diketahui, tetapi prevalensi leukemia lebih tinggi pada orang yang memiliki faktor risiko berikut ini daripada populasi umum
Faktor virus: Orang yang terinfeksi virus HTLV-1 berisiko terkena leukemia/limfoma sel-T dewasa.
Faktor kimiawi: Insiden leukemia lebih tinggi pada orang yang terpapar benzena dan turunannya daripada populasi umum. Leukemia juga telah dilaporkan diinduksi oleh nitrosamin, pautaxone dan turunannya, dan kloramfenikol. Beberapa obat sitotoksik antitumor seperti nitrogen mustard, siklofosfamid, metilbenzilhidrazin, VP16 dan VM26 bersifat leukemogenik dan beberapa pasien cenderung mengembangkan leukemia, yang dikenal sebagai “tumor kedua”, 2-5 tahun setelah kemoterapi untuk tumor primer.
Faktor radiologis: Ada bukti bahwa berbagai jenis radiasi pengion dapat menyebabkan leukemia pada manusia. Perkembangan leukemia tergantung pada dosis radiasi yang diserap oleh tubuh dan dapat dipicu oleh radiasi dosis sedang atau tinggi ke seluruh tubuh atau bagian tubuh. Masih belum pasti apakah radiasi dosis kecil dapat menyebabkan leukemia. Insiden leukemia meningkat secara signifikan pada orang yang sering terpapar zat radioaktif (misalnya, kobalt-60). Diagnosis dan pengobatan dengan radiasi dosis tinggi dapat meningkatkan kejadian leukemia.
Faktor genetik: Insiden leukemia lebih tinggi pada orang dengan kelainan kromosom daripada orang normal.