Enteritis pseudomembran terjadi terutama di usus besar dan kadang-kadang di usus kecil dan area lainnya. Lumen usus yang sakit melebar dan cairan dalam lumen meningkat. Pengamatan visual mukosa usus yang sakit menunjukkan nekrosis koagulatif dengan bercak-bercak pseudomembran putih kekuningan yang tersebar dengan ukuran yang bervariasi, mulai dari beberapa milimeter hingga 30 mm. Pada kasus yang parah, pseudomembran dapat menyatu menjadi bercak-bercak dan area pseudomembran yang terbuka besar dan kecil dapat terlihat. Secara mikroskopis, pseudomembran terdiri atas fibrin, neutrofil, monosit, mucin dan puing-puing sel nekrotik. Lamina propria disusupi oleh neutrofil, sel plasma dan limfosit, dan pada kasus yang parah, kelenjar terganggu dan nekrotik. Lapisan submukosa menebal oleh eksudat inflamasi, dengan vasodilatasi, kongesti dan mikrotrombosis. Nekrosis biasanya terbatas pada lapisan mukosa, tetapi pada kasus yang parah, nekrosis dapat meluas ke lapisan submukosa, kadang-kadang melibatkan seluruh dinding usus dan menyebabkan perforasi usus. Wang Zhimin, Departemen Anorektologi, Rumah Sakit Qifoshan, Provinsi Shandong
Price dan Davies mengklasifikasikan lesi mukosa penyakit ini ke dalam 3 jenis.
(i) lesi ringan awal yang menunjukkan nekrosis fokal mukosa dengan infiltrasi neutrofil dan eosinofil di lamina propria dan eksudat fibrinous.
(ii) Lesi yang lebih parah menunjukkan kerusakan kelenjar, infiltrasi neutrofil di sekitarnya dengan lesi nekrotik yang ditinggikan seperti gunung berapi dan pembentukan pseudomembran. Kedua lesi ini terbatas pada area superfisial lamina propria mukosa, diselingi dengan mukosa normal.
(iii) Lesi yang paling parah adalah lesi yang struktur mukosanya hancur total, dengan keterlibatan luas lamina propria dan pseudomembran yang menyatu tebal. Setelah lesi sembuh, pseudomembran akan luruh dan luka yang sembuh di bawah pseudomembran akan memerah; pemeriksaan endoskopi dapat kembali normal sekitar 10 hari setelah pseudomembran luruh.