Pada tanggal 1 Agustus 2017, Badan Pengawas Obat dan Makanan AS (FDA) menyetujui obat baru untuk leukemia myeloid akut (AML), enasidenib (perdagangan (nama dagang idhifa, diproduksi oleh Celgene). Ini adalah obat oral untuk pengobatan leukemia myeloid akut yang kambuh atau refrakter setelah setidaknya satu terapi antitumor sistemik sebelumnya dan membawa mutasi pada gen isocitrate dehydrogenase-2 (IDH2).
Pada saat yang sama, FDA menyetujui tes IDH2 waktu nyata (diproduksi oleh Abbott) sebagai diagnostik pendamping untuk menyaring pasien dengan AML untuk pengobatan dengan enasidenib dengan mendeteksi mutasi spesifik gen IDH2 dalam sampel darah atau sumsum tulang.
Enasidenib adalah satu-satunya agen target molekul kecil yang disetujui untuk IDH2 yang telah diberikan penunjukan Fast Track dan Priority Review oleh FDA dan juga telah menerima Orphan Drug Designation.
Apa yang dimaksud dengan AML yang kambuh atau refrakter?
AML adalah kanker progresif yang cepat di mana sejumlah besar sel darah putih abnormal muncul dalam darah dan sumsum tulang pasien. Leukemia myeloid akut juga merupakan bentuk leukemia akut yang paling umum pada orang dewasa. Untuk pasien dewasa yang berusia kurang dari 60 tahun, pengobatan standar untuk AML adalah eritromisin yang dikombinasikan dengan sitarabin (juga dikenal sebagai 7+3) kemoterapi induksi, diikuti dengan kemoterapi konsolidasi, transplantasi sel punca hematopoietik autologus (Auto HSCT) dan transplantasi sel punca hematopoietik alogenik (Allo-HSCT) setelah mencapai remisi lengkap.
Namun demikian, 10% hingga 20% dari semua pasien AML tidak mencapai remisi sama sekali setelah pengobatan awal, sekelompok pasien yang dikenal sebagai AML refraktori. Pada gilirannya, 50% hingga 80% pasien yang pengobatan awalnya efektif dan yang mencapai remisi lengkap akan mengalami kekambuhan kanker mereka. Setelah refrakter atau kambuh, pada dasarnya tidak ada pengobatan sebelumnya yang tersedia dan pasien memiliki waktu bertahan hidup yang terbatas.
Apa itu enasidenib?
Mutasi IDH2 terdapat pada 9% hingga 13% pasien AML. Protein IDH2 yang bermutasi membentuk asam 2-hidroksiglutarat, yang menyebabkan hipermetilasi DNA dan histone, yang mengakibatkan gangguan diferensiasi sel. Ini juga berarti bahwa mutasi menghambat perkembangan sel darah normal, yang menyebabkan kelebihan sel darah yang belum matang.
Di sisi lain, IDH tipe liar pada manusia normal terlibat dalam metabolisme energi. Oleh karena itu, jika IDH2 akan digunakan sebagai target terapi, obat yang menargetkan target ini harus selektif dengan baik, jika tidak, efek samping yang serius dapat terjadi.
Enasidenib adalah obat molekul kecil yang ditargetkan secara oral yang tidak hanya menghambat aksi IDH2, tetapi juga memblokir beberapa enzim pemacu pertumbuhan sel lainnya yang mendorong diferensiasi sel kanker dan memberikan efek anti-kanker. Pada saat yang sama, enasidenib tidak memengaruhi IDH wild type.
Bukti kemanjuran: 19% remisi total dan juga mengurangi ketergantungan transfusi
Persetujuan enasidenib terutama didasarkan pada hasil uji coba satu lengan. Penelitian ini melibatkan 199 pasien dewasa dengan leukemia myeloid akut kambuh atau refrakter yang membawa mutasi IDH2. Setelah setidaknya 6 bulan pengobatan, 19% pasien mencapai remisi lengkap dengan median waktu remisi 8,2 bulan dan 4% pasien mengalami remisi lengkap dengan pemulihan hematologis parsial dengan median waktu bertahan hidup 19,7 bulan. Remisi lengkap (CR) didefinisikan sebagai tidak terdeteksinya sel leukemia dan kembalinya jumlah darah normal setelah pengobatan. Remisi lengkap dengan pemulihan hematologi parsial (CRh) didefinisikan sebagai tidak ada sel leukemia yang terdeteksi, tetapi beberapa jumlah darah (atau hanya jumlah trombosit) belum kembali ke tingkat normal.
Dari 157 pasien yang memerlukan transfusi darah atau trombosit akibat leukemia myeloid akut pada awal pengobatan, 34% tidak lagi memerlukan transfusi darah setelah pengobatan enasidenib.
Peringatan kotak hitam: Waspada terhadap sindrom fraksinasi
Reaksi merugikan yang umum terhadap enasidenib meliputi mual, muntah, diare, peningkatan kadar bilirubin dan penurunan nafsu makan. Wanita yang sedang hamil atau menyusui tidak boleh mengonsumsi enasidenib karena dapat membahayakan janin atau bayi baru lahir.
Perlu dicatat bahwa enasidenib mengandung peringatan kotak hitam bahwa obat ini dapat menyebabkan sindrom diferensiasi yang mematikan, yang juga dikenal sebagai sindrom diferensiasi dehidrogenase isositrat (IDH-DS). FDA mengharuskan dokter untuk mengobati gejala sindrom diferensiasi dengan glukokortikoid segera setelah terdeteksi dan memantau pasien secara ketat.
Bagaimana enasidenib digunakan?
Menurut sisipan produk yang disetujui, penggunaan dan dosis enasidenib yang direkomendasikan adalah sebagai berikut.
Dosis yang dianjurkan: Dosis awal adalah 100 mg secara oral sekali sehari selama 6 bulan jika obat dapat ditoleransi.
Tes darah dan biokimia diperlukan sebelum pemberian dosis dan setidaknya sekali setiap 2 minggu selama 3 bulan pertama pengobatan.
Saat ini enasidenib belum disetujui oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan Negara, tetapi delapan penghambat IDH, termasuk obat ini, telah dipasarkan di luar negeri, dan lebih banyak obat yang ditargetkan mungkin muncul di masa depan untuk menggantikan kemoterapi tradisional dan membawa hasil yang lebih baik bagi pasien.