Bagian 3: Pengobatan biologis tumor retroperitoneal Luo Chenghua, Pusat Tumor Retroperitoneal, Rumah Sakit Internasional Universitas Peking Di antara pengobatan biologis tumor retroperitoneal, pengobatan tumor mesenkimal ganas yang menargetkan CD117 saat ini merupakan pengobatan biologis yang paling menjanjikan dan representatif. Pengenalan Gleevec telah membawa pengobatan tumor ke dalam era penargetan molekuler dan membentuk model pengembangan untuk terapi obat di masa depan, yang sangat penting. Penerapan Gleevec untuk pengobatan tumor mesenkim ganas retroperitoneal telah menjadi fokus perhatian dan hot spot para sarjana di dalam dan luar negeri dalam dua tahun terakhir. Sejak penerapan obat ini, obat ini telah menghasilkan hasil yang luar biasa. Gleevec sekarang diakui sebagai obat yang efektif untuk pengobatan tumor mesenkim ganas retroperitoneal. Gleevec (Gleevec atau Glivec) adalah nama dagang untuk Imatinib mesylate, kode nama STI571, yang secara kimiawi dikenal sebagai 4-[(4-metil-4-piperazinil)metil]-N-[4-metil-3-{[4-(pyridinyl)-2-pyrimidinyl]amino}phenyl]-anilinomethanesulfonate, yang merupakan turunan dari 2-fenilaminopirimidin. Ini adalah turunan dengan rumus molekul C29H31N70CH4SO3 dan berat molekul 589,7. Gleevec pada awalnya dirancang untuk menargetkan penyebab molekuler leukemia granulositik kronis (CML) dan merupakan penghambat pensinyalan sel pertama yang digunakan dalam pengobatan klinis keganasan. Penggunaan Gleevec untuk pengobatan tumor mesenkim ganas pertama kali dilaporkan pada tahun 2001 oleh Joensu dkk. Faktanya, sintesis inhibitor tirosin kinase dimulai pada awal tahun 1988, ketika diketahui bahwa aktivasi berkelanjutan protein kinase BCR-ABL memainkan peran penting dalam patogenesis CML. Atas saran Druker, sebuah kelompok penelitian di perusahaan farmasi Swiss Sparkle-Gage memulai pencarian senyawa molekul kecil protein kinase BCR-ABL. Melalui penyaringan, 2-fenilaminopirimidin diidentifikasi sebagai senyawa utama, dan melalui analisis konformasi, CGP5714B, atau STI571, dirancang dan disintesis berdasarkan situs ATP tirosin kinase, dan pertama kali terbukti menjadi penghambat PDGFR tirosin kinase, dan kemudian terbukti secara khusus menghambat aktivitas protein kinase tirosin BCR-ABL. Ditemukan bahwa Gleevec secara kompetitif berikatan dengan situs pengikatan nukleotida dari situs katalitik tirosin kinase dengan ATP, membuat kinase tidak dapat melakukan aktivitas katalitik dan residu tirosin substrat tidak dapat difosforilasi sehingga tidak dapat melakukan pekerjaan lebih lanjut dengan molekul efektor hilir, yang mengarah pada penghambatan proliferasi sel dan induksi apoptosis. 1992 Gleevec disintesis di laboratorium Steamboat-Gage Pharmaceuticals, September 1994 Pada bulan Juli 1998, Desember 1999 dan Juni 2000, uji klinis fase I, II dan III Gleevec untuk pengobatan CML dilakukan. 10 Mei 2001 disetujui oleh FDA Amerika Serikat untuk pengobatan CML, dan pada tanggal 1 Februari 2002 disetujui oleh FDA untuk menambahkan indikasi tumor mesenkim ganas gastrointestinal dan retroperitoneal. Ketersediaan hayati oral Gleevec adalah 98%, 95% terikat pada protein plasma, dan metabolitnya adalah turunan N-desmethylpiperazine. Waktu paruh pembersihan obat adalah 18 jam dan waktu paruh produk aktif adalah 40 jam. 81% obat dapat diekskresikan dalam waktu 1 minggu, dimana 68% diekskresikan dalam tinja dan 13% dalam urin, sekitar 25% diekskresikan sebagai obat asli dan sisanya sebagai metabolit. Efek samping yang umum termasuk reaksi pencernaan ringan, mialgia, kram otot, pembengkakan periorbital dan tungkai bawah, retensi air dan penekanan sumsum tulang, yang semuanya dapat ditoleransi oleh pasien. Pada dosis >600 mg/d, efek samping meningkat. Pasien yang secara efektif diobati dengan Gleevec dapat menjalani operasi lagi dan harus terus minum obat jika mereka stabil setelah pemberian dosis. Jika terjadi resistensi terhadap Gleevec, tersedia pilihan pengobatan konvensional lainnya seperti operasi pengurangan tumor, radioterapi, kemoterapi embolisasi arteri, dan kemoterapi intraperitoneal. Untuk tumor mesenkim ganas retroperitoneal berulang, Gleevec dapat digunakan dalam kombinasi dengan terapi konvensional. Ini adalah fakta yang tidak terbantahkan bahwa Gleevec hanya dapat mengontrol tetapi tidak sepenuhnya menyembuhkan tumor mesenkim ganas retroperitoneal. Oleh karena itu, telah disarankan bahwa setelah pengobatan dengan dosis maksimum Gleevec, jika masih ada lesi yang dapat dideteksi dengan pencitraan, reseksi atau pengurangan tumor harus digunakan. Meningkatnya masalah resistensi obat yang ditemukan dalam terapi Gleevec umumnya dianggap disebabkan oleh dua faktor utama: (1) inang telah memodifikasi obat secara kimiawi melalui enzim P450 hati untuk membuatnya tidak efektif atau mengurangi efektivitasnya. Atau, glikoprotein asam dari protein respons akut telah diproduksi dalam plasma yang mengikat Gleevec dan menghambat pengikatan Gleevec ke situs ATP tirosin. (ii) Mutasi situs ATP tirosin yang mencegahnya mengikat Gleevec. Atau amplifikasi gen tirosin, yang mengakibatkan peningkatan produk tirosin kinase, ketika peningkatan dosis Gleevec diperlukan. Peningkatan ekspresi intraseluler P-glikoprotein yang resistan terhadap multidrug, dengan hasil bahwa pemompaan obat meningkat, menurunkan konsentrasi intraseluler Gleevec do. Pada CML, penggunaan 600 mg/d atau bahkan sampai 800 mg/d pada beberapa pasien memang meningkatkan efikasi atau membuatnya efektif kembali pada beberapa pasien yang tidak efektif (resisten obat), tetapi upaya seperti itu belum dilakukan pada pasien dengan tumor mesenkim ganas retroperitoneal. Dikutip dari buku “Retroperitoneal Tumor”, yang diedit oleh Chenghua Luo, Direktur, Departemen Bedah Umum, Rumah Sakit Internasional Universitas Peking Artikel ini dipublikasikan dengan izin dari Dr.