1. Status fungsi ginjal pasien dialisis terutama sebagai berikut: (1) sebagian besar pasien tidak memiliki urin; (2) beberapa pasien memiliki sedikit urin; (3) beberapa pasien memiliki urin, tetapi warna urinnya terang, berat jenis urin rendah, dan fraksi yang nyata kecil; (4) laju filtrasi glomerulus (GFR) hampir nol di Departemen Nefrologi, Rumah Sakit Beijing, Wu Hua, dan ekskresi obat oleh ginjal hampir nol. Jika obat diberikan dengan dosis normal, konsentrasi obat yang terakumulasi dalam tubuh menjadi semakin tinggi, kemungkinan efek samping toksik obat meningkat, dan efek samping toksik yang tidak terlihat pada orang normal dapat terlihat; ⑤ Hemodialisis dapat menghilangkan beberapa molekul kecil, obat yang tidak terikat dengan protein plasma dan protein jaringan.
2. Faktor-faktor yang mempengaruhi dialyzability obat
2.1 Moda transportasi obat
Dalam perawatan hemodialisis, obat dikeluarkan dari darah melalui difusi, konveksi dan adsorpsi melalui membran semi-permeabel.
2.2 Pengaruh massa molekul obat
Massa molekul obat menentukan apakah obat tersebut dapat dikeluarkan dari membran dialisis. Molekul obat yang lebih kecil dari 992 IU dapat dihilangkan dengan difusi. Di mana ukuran molekul obat dapat melewati pori-pori membran semi-permeabel, dapat dihilangkan dengan konveksi, dan membran semi-permeabel dengan adsorpsi dapat menghilangkan obat dengan adsorpsi. Karbon aktif atau resin juga dapat mengadsorpsi obat yang larut dalam lipid, atau obat yang terikat protein.
2.3 Sifat pengikatan obat-protein
Mayoritas obat dalam tubuh terikat pada protein atau jaringan, dan obat yang bebas dalam darahlah yang dapat dikeluarkan dengan dialisis. Obat yang sangat terikat protein atau terikat pada protein jaringan tidak dapat dihilangkan dengan dialisis, tetapi dapat dihilangkan dengan adsorpsi atau perfusi. Bila terdapat hipoproteinaemia berat, pembebasan obat meningkat dan begitu juga dengan klirens. Ketika peritonitis terjadi, permeabilitas peritoneum meningkat dan protein tertentu dapat melewati peritoneum, dengan potensi obat yang terikat protein untuk dibersihkan bersama.
2.4 Volume distribusi obat (Vd)
Obat dengan Vd yang besar memiliki distribusi jaringan yang besar dan dikeluarkan oleh hemodialisis dalam jumlah yang kecil, sebaliknya obat dengan Vd kecil dapat dikeluarkan dalam jumlah yang lebih besar. Faktor-faktor yang mempengaruhi volume distribusi: tingkat kelarutan air dan lipid, tingkat pengikatan pada jaringan atau protein; obat dengan Vd < 1L/kg mudah dihilangkan dengan dialisis, sedangkan obat dengan Vd > 2L/kg jarang dihilangkan dengan dialisis.
2.5 Waktu pemberian obat
Untuk obat dengan tingkat pengikatan protein yang tinggi, konsentrasi darah tidak terlalu terpengaruh ketika diberikan sebelum atau setelah dialisis; sedangkan obat dengan massa molekul kecil dan tingkat pengikatan protein yang rendah hanya mudah dibersihkan oleh dialisis ketika diberikan setelah dialisis.
3. Pengaruh mode dialisis pada ekskresi obat
3.1 Hemodialisis
Hemodialisis konvensional hanya dapat menghilangkan molekul yang lebih kecil, obat yang larut dalam air yang tidak terikat protein. Dialisis aliran tinggi dan dialisis dialyzer fluks tinggi dapat meningkatkan pembuangan obat. Faktor-faktor yang mempengaruhi klirens obat, terkait dengan dialisis: ukuran pori membran dialyzer, luas membran, struktur membran, muatan permukaan membran, koefisien ultrafiltrasi membran; laju aliran darah dan laju aliran dialisat, waktu hemodialisis, dialisis intermiten atau kontinu.
3.2 Dialisis peritoneal
Obat bergerak secara intraperitoneal melalui kapiler peritoneal ke dalam rongga peritoneal, mengandalkan efek difusi dari perbedaan gradien konsentrasi. Pembersihan obat terkait dengan jumlah pertukaran dialisat peritoneal, ultrafiltrasi, area peritoneal, dan penyakit vaskular peritoneal. Bersihan obat dialisis peritoneal lebih rendah daripada hemodialisis, terutama karena lambatnya laju aliran cairan dialisis peritoneal (7 ml/menit). Molekul obat yang bermuatan menyebar lebih lambat daripada molekul obat yang tidak bermuatan. Hipotensi gabungan, vaskulopati mesenterika, sklerosis pembuluh darah omentum besar dan berkurangnya aliran darah dapat mengurangi pembersihan obat. Pembersihan obat dapat ditingkatkan dengan dialisis peritoneal volume tinggi atau cairan dialisis peritoneal hipertonik, peningkatan suhu cairan dialisis peritoneal, dan dalam kasus peritonitis.
3.3 Hemoperfusi
Obat-obatan dan racun yang larut dalam lemak dan terikat protein dapat dihilangkan.
3.4 Hemodilusi berkelanjutan
Terapi penggantian ginjal kontinu (CRRT) memberikan pembersihan air plasma yang lebih besar dan zat terlarut yang tidak terikat daripada hemodialisis konvensional (HD) karena penggunaan haemofilter fluks tinggi, pengobatan kontinu yang berkepanjangan, dan cairan pengganti dosis tinggi. Obat dengan massa molekul 4960 Iu dapat dibersihkan. Bersihan obat (ukuran molekul obat, clearance) berbeda antara RRT kontinu dan intermiten tergantung pada durasi pengobatan dan dialyzer yang digunakan.
3.5 Penggantian plasma
Obat yang terikat pada protein plasma dapat dihilangkan, tetapi obat yang terikat pada jaringan tidak mudah dihilangkan. Membran AN69 meningkatkan pembersihan agen kontras sebanyak 1,5 hingga 3,0 kali dibandingkan dengan membran fibrin Vankomisin memiliki massa molekul 1 474 Iu, tidak dibersihkan oleh membran fibrin dan memiliki waktu paruh sekitar 3 hingga 7 d.
4. Mekanisme kerja antibiotik yang berbeda dan metode aplikasi
4.1 Antibiotik β-laktam
4.1.1 Penisilin Dengan mengganggu sintesis dinding sel bakteri, penisilin
menghasilkan efek antibakteri, adalah agen bakterisida dari periode reproduksi bakteri.
Jenis: ① penisilin oral: amoksisilin, penisilin V kalium, (amoksisilin + kalium klavulanat), dll.; ② semi-sintetik, enzim intoleran, penisilin spektrum luas: ampisilin, hidroksiaampisilin, piperasilin, dll.; ③ penisilin tahan enzim penisilin: terutama digunakan untuk Staphylococcus aureus, benzosilin, okloksasilin, dikloksasilin, dll.; ④ penisilin anti-pseudomonas: [ticarcillin + potassium clavulanate ( Temetin)], [piperasilin
+ tazobactam ( Tegretol)]. Farmakokinetik: Setelah pemberian oral, intramuskular, dan intravena, penyerapannya cepat, memuncak pada 0,5-1,5 jam. Tingkat pengikatan dengan protein plasma sekitar 20%-40%, dengan distribusi jaringan yang luas; waktu paruh pendek, sekitar 1 jam, 60%-70%-40%. Reaksi yang merugikan, reaksi alergi; gejala gastrointestinal, seperti diare, mual, muntah, kehilangan nafsu makan, enteritis pseudomembran, dll.; kelainan fungsi hati sementara, ikterus kolestatik; gejala sistem saraf pusat, seperti sakit kepala, gelisah, mudah tersinggung, kasus kejang-kejang yang parah, kejang, gangguan mental, dll. Diare, mual dan kelainan mental adalah hal yang umum terjadi pada pasien dialisis.
Dosis: Pada insufisiensi ginjal, jika Ccr kurang dari 40mg/menit, setiap dosis harus dikurangi dan interval dosis harus diperpanjang dari 6-8 jam menjadi 10-12 jam. Pasien dialisis harus diberikan sekali dalam 12-24 jam dan setelah setiap sesi dialisis.
Reaksi yang merugikan: reaksi alergi, gejala gastrointestinal, peningkatan enzim hati, eosinofilia, dll. Gejala neurologis seperti kelainan mental, halusinasi, halusinasi, pemikiran yang tidak menentu, jawaban yang tidak koheren, kegelisahan atau kantuk, koma, dll, sering terjadi pada pasien dialisis jika obat diberikan dengan dosis biasa.
Dosis: Pada insufisiensi ginjal, jika Ccr kurang dari 20ml/menit, kurangi dosis setengahnya setiap kali dan perpanjang interval antar dosis. Untuk pasien dialisis, berikan sekali dalam 12-24 jam dan setelah setiap sesi dialisis.
4.1.3 β-laktamase inhibitor Bakteri menyebabkan resistensi terhadap antibiotik β-laktam dengan memproduksi β-laktamase, yang menghidrolisis cincin β-laktam. Zat yang mengikat β-laktamase dan menghambat hidrolisisnya dikenal sebagai inhibitor β-laktamase. Saat ini ada 3 jenis asam klavulanat, sulbaktam dan tazobaktam. Obat sintetis yang umum digunakan meliputi: (amoksisilin + kalium klavulanat), [tikarsilin + kalium klavulanat (Temetin)], [piperasilin + tazobaktam (Terzicin)], [ampisilin + sulbaktam (Ulixin, Sultamicillin)], [cefoperazone + sulbaktam (Sulphen)].
4.1.4 Karbapenem Imipenem (Tylenol), Meropenem (Mepin).
Karakteristik: Spektrum luas, tahan enzim, agen bakterisida.
Farmakokinetik: Diserap, didistribusikan secara luas; tingkat pengikatan protein 20% untuk Tylenol, 2% untuk Mepin, waktu paruh 1 jam, 70% diekskresikan oleh ginjal, Mepin dibersihkan dengan hemodialisis. Efek samping: ruam, gejala gastrointestinal, gejala sistem saraf pusat, pusing, kejang-kejang, kejang otot, mengantuk, kelainan kejiwaan, dan bahkan kejang jika dosisnya terlalu tinggi; selanjutnya dapat memperburuk kerusakan ginjal dengan berkurangnya output urin, peningkatan kreatinin dan nitrogen urea. Selain itu penggunaan obat yang berkepanjangan menyebabkan disbiosis dan infeksi jamur sekunder.
Dosis: Pilih dosis obat sesuai dengan tingkat keparahan infeksi dan fungsi ginjal. Pada insufisiensi ginjal, Ccr <50ml/menit, interval dosis harus diperpanjang. Pada pasien dialisis, dosis harus diberikan setelah setiap sesi dialisis, sekali sehari.
4.2 Aminoglikosida
Spektrum luas, agen bakterisida yang bekerja pada ribosom bakteri untuk menghambat sintesis protein bakteri dan mengganggu integritas membran sel bakteri, terutama untuk basil Gram-negatif, termasuk Pseudomonas aeruginosa dan infeksi Staphylococcus aureus yang peka terhadap methicillin. Karakteristik farmakokinetik: tingkat pengikatan protein rendah, terutama didistribusikan di ekstraseluler; mencapai puncak dengan cepat 0,5 ~ 1,0 jam, paruh waktu 2,0 ~ 3,0 jam, melalui filtrasi glomerulus, ekskresi urin 40% ~ 90%, dengan nefrotoksisitas dan ototoksisitas.
Dosis: Injeksi intramuskular atau intravena. Pada pasien dengan fungsi ginjal yang normal, obat ini dapat diberikan sekali sehari tanpa mempengaruhi kemanjurannya dan mengurangi otorhinotoksisitas. Pada pasien dengan insufisiensi ginjal, waktu paruh obat secara signifikan lebih lama dan jumlah dosis harus dikurangi dan interval antara dosis diperpanjang. Hemodialisis membersihkan obat dan harus diberikan setelah setiap sesi dialisis. Dialisis peritoneal tidak membersihkan obat sebaik hemodialisis, hanya menghilangkan 15-20% dari dosis sistemik. Ini dengan cepat diserap ke dalam aliran darah setelah pemberian intraperitoneal. Jika tersedia, waktu pemberian dan dosis dapat disesuaikan menurut konsentrasi darah. Aplikasi nethimycin dan etimycin ototoxicity saat ini berkurang secara signifikan.