Dengan munculnya c-kit, penanda karakteristik GIST pada tahun 1998, dan pengenalan obat yang ditargetkan secara molekuler seperti imatinib dan sunitinib, pengobatan GIST telah memasuki era terapi yang ditargetkan secara molekuler. Sejumlah besar studi klinis telah memberikan dasar berbasis bukti untuk pengobatan GIST, dan ada juga konsensus di antara para sarjana domestik dan internasional tentang pengobatan GIST. Namun demikian, karena perbedaan etnis, tinggi dan berat badan antara populasi Timur dan Barat, telah menjadi kontroversi apakah dosis obat yang sama dapat digunakan untuk mengobati GIST. Dalam artikel ini, kami menyajikan diskusi awal tentang konsensus dan kontroversi pengobatan GIST yang ditargetkan secara molekuler di Timur dan Barat, dengan mempertimbangkan literatur nasional dan internasional.
Di masa depan, pencarian pedoman pengobatan GIST yang tepat untuk populasi Timur, mekanisme resistensi obat primer dan sekunder pada GIST, pengobatan individual berdasarkan mutasi gen, dan pilihan pengobatan lini ketiga dan keempat untuk GIST adalah semua tantangan yang perlu ditangani oleh ahli onkologi global.
Insiden GIST dan mutasi gen
Insiden GIST serupa di negara-negara Timur dan Barat, dengan tren peningkatan secara keseluruhan.
Tingkat kejadian GIST Swedia (14,5 kasus per juta orang) yang dilaporkan oleh Nilsson pada tahun 2005 sekarang banyak dikutip. Negara-negara Barat lainnya termasuk Amerika Serikat, Spanyol, Belanda dan Islandia telah melaporkan tingkat kejadian 6,8-12,7 kasus/juta orang dalam beberapa tahun terakhir. Tingkat kejadian GIST dari Taiwan dan Hong Kong di Cina masing-masing adalah 13,7 dan 16,8-19,6 kasus/juta orang, tetapi statistik kejadian nasional belum tersedia untuk Cina, dan jumlah kasus baru saat ini diperkirakan 20.000-30.000 per tahun. Data di atas menunjukkan tingkat kejadian yang sama di negara-negara timur dan barat, dengan tren peningkatan secara keseluruhan. Namun, lebih mungkin bahwa peningkatan insiden GIST terkait dengan meningkatnya kesadaran dan lebih banyak pasien yang didiagnosis secara akurat daripada peningkatan insiden yang sebenarnya.
Distribusi frekuensi dan jenis mutasi GIST serupa antara negara-negara Timur dan Barat
Mutasi pada gen C-kit dan PDGFRA tidak hanya merupakan mekanisme utama dalam patogenesis GIST, tetapi juga memprediksi kemanjuran obat yang ditargetkan secara molekuler dalam pengobatan GIST lanjut.
Pada tahun 2002, para peneliti melaporkan tingkat mutasi gen secara keseluruhan sebesar 87,4% pada GIST Barat, di mana tingkat mutasi pada ekson 11 dan 9 masing-masing adalah 67,5% dan 11%. Hasil mutasi lebih dari 200 pasien GIST Cina yang diperiksa oleh Prof. Shen Lin di Cina serupa dengan yang dilaporkan di atas, dengan tingkat mutasi keseluruhan sebesar 89,9%. Dikombinasikan dengan hasil sampel kecil yang dilaporkan di Korea pada tahun 2004 dan Taiwan pada tahun 2008, dapat dilihat bahwa tingkat mutasi ekson 9 pada pasien GIST di negara-negara Timur sedikit lebih rendah, sedangkan kejadian wild-type sedikit lebih tinggi.
Apakah ada perbedaan nyata dalam jenis mutasi pada GIST antara negara-negara Timur dan Barat perlu dikonfirmasi lebih lanjut, tetapi perlu untuk menetapkan metode dan standar yang seragam untuk mendeteksi status mutasi di seluruh dunia.
Sunitinib untuk GIST
Pengobatan lini kedua Sunitinib untuk GIST meningkatkan kelangsungan hidup, tetapi efek sampingnya sangat bervariasi antara Timur dan Barat
Dalam studi terkontrol acak fase III tentang pengobatan lini kedua sunitinib untuk GIST stadium lanjut yang diterbitkan dalam The Lancet pada tahun 2006, waktu untuk perkembangan penyakit (TTP) secara signifikan lebih lama pada kelompok yang diobati dengan sunitinib dibandingkan dengan kelompok plasebo (27,3 minggu versus 6,4 minggu), sementara OS mencapai 73,9 minggu. Namun, dalam hal efek samping, sunitinib berbeda dalam pengobatan pasien GIST di negara-negara Timur.
Dalam penelitian di Barat, kejadian malaise dan sindrom tangan-kaki pada kelompok sunitinib masing-masing adalah 34% dan 13%, sedangkan dalam penelitian fase I/II terhadap sekelompok pasien GIST Jepang yang diobati dengan sunitinib, kejadian malaise dan sindrom tangan-kaki setinggi 67% dan 86%.
Dalam sebuah studi tentang sunitinib untuk kanker ginjal stadium lanjut yang membandingkan pasien Asia dan non-Asia, tingkat malaise, sindrom tangan-kaki, dan mukositis masing-masing adalah 45% berbanding 37%, 51% berbanding 23%, dan 47% berbanding 26%. Studi klinis fase IV sunitinib di Tiongkok telah menyelesaikan pendaftaran, tetapi belum ada data formal yang dilaporkan. Penulis merangkum reaksi yang merugikan pada 39 pasien yang diobati dengan sunitinib di pusat kami dan menemukan bahwa kejadian kelemahan dan sindrom tangan-kaki masing-masing adalah 41% dan 71,9%. Data ini menunjukkan bahwa kejadian reaksi yang merugikan pada pasien GIST di negara-negara Timur yang diobati dengan sunitinib lebih tinggi daripada pasien Barat, dengan malaise dan sindrom tangan-kaki menjadi manifestasi utama.
Tidak ada analisis farmakokinetik sunitinib pada pasien GIST dari ras yang berbeda, dan tidak ada kesimpulan akhir tentang apakah ada korelasi antara perbedaan reaksi merugikan dan ras, tinggi dan berat badan. Namun, studi klinis sunitinib fase I/II yang diperbarui di Cina akan menjadi penting dalam mengeksplorasi dosis sunitinib yang tepat untuk pasien GIST Cina yang menerima pengobatan dengan sunitinib.
Pemberian sunitinib secara berselang-seling tetap menjadi standar pemberian yang saat ini direkomendasikan
Sunitinib 50 mg/d (dosis 4 minggu dengan 2 minggu dosis intermiten) adalah rejimen dosis yang direkomendasikan untuk pengobatan GIST stadium lanjut. George melaporkan pada pertemuan tahunan American Society of Clinical Oncology (ASCO) tahun 2008 bahwa pemberian sunitinib secara intermiten menghasilkan ketidakstabilan paparan obat yang jauh lebih tinggi daripada dosis kontinu, dan bahwa pemberian sunitinib 37,5 mg / d secara kontinu untuk GIST stadium lanjut mencapai median OS terpanjang (107 minggu) hingga saat ini dalam kontrol yang tidak bersamaan. Namun, kemampuan dosis kontinu untuk menggantikan dosis intermiten konvensional belum dikonfirmasi dalam studi terkontrol secara acak.
Imatinib untuk GIST
Imatinib 400 mg/d tidak kontroversial sebagai standar perawatan lini pertama
Imatinib telah banyak digunakan sebagai pengobatan lini pertama untuk GIST stadium lanjut sejak tahun 2000.
62005, US0033 dan penelitian lain telah menunjukkan bahwa pengobatan lini pertama GIST lanjut dengan imatinib 400 mg/d secara signifikan meningkatkan kelangsungan hidup, sementara peningkatan dosis tidak meningkatkan efikasi atau kelangsungan hidup. Oleh karena itu, National Comprehensive Cancer Network (NCCN), European Society of Medical Oncology (ESMO), dan pedoman pengobatan GIST Tiongkok, semuanya merekomendasikan imatinib 400 mg/d sebagai pengobatan lini pertama standar untuk GIST stadium lanjut, tetapi imatinib dosis tinggi harus diberikan sebagai pengobatan lini pertama bagi mereka yang memiliki mutasi ekson 9. Sebuah studi terkontrol nilotinib versus imatinib sebagai pengobatan lini pertama untuk GIST stadium lanjut saat ini sedang berlangsung, dan menarik untuk melihat apakah nilotinib dapat menggantikan imatinib sebagai pengobatan lini pertama yang baru.
Pasien kami harus diberi dosis hingga 600 mg/d setelah kegagalan 400 mg/d
Studi EORTC62005, US0033 menegaskan bahwa peningkatan dosis menjadi 800 mg/d setelah kegagalan imatinib 400 mg/d menghasilkan kontrol tumor lebih lanjut pada sekitar 1/3 pasien dengan efek samping yang dapat ditoleransi. Periode kelangsungan hidup bebas perkembangan (PFS) untuk pasien setelah penambahan dosis dalam dua studi masing-masing adalah 11,3 minggu dan 5 bulan.
Kemampuan pasien Timur untuk mentoleransi imatinib 800 mg/d masih kontroversial karena perbedaan tinggi dan berat badan dibandingkan dengan pasien Barat.
Profesor Shen Lin melaporkan tentang studi peningkatan dosis imatinib untuk GIST stadium lanjut di Cina pada Konferensi Onkologi Gastrointestinal ASCO 2010. Hasil penelitian menunjukkan bahwa peningkatan dosis menjadi 600 mg/d setelah kegagalan pengobatan imatinib 400 mg/d menghasilkan PFS 17 minggu bagi pasien, serupa dengan hasil dua penelitian di Barat; namun, pasien tidak mendapat manfaat lagi dari peningkatan dosis menjadi 800 mg/d setelah kegagalan pengobatan 600 mg/d dan juga ditoleransi dengan buruk karena kelemahan yang parah, oedema dan reaksi gastrointestinal.
Oleh karena itu, pedoman pengobatan GIST kami merekomendasikan bahwa pasien GIST sebaiknya meningkatkan dosis menjadi 600 mg/d setelah kegagalan pengobatan imatinib 400 mg/d.
Imatinib ajuvan meningkatkan RFS pada mereka yang berisiko sedang hingga tinggi mengalami kekambuhan
Pada tahun 2007, studi Z9001 menunjukkan peningkatan yang signifikan dalam tingkat kelangsungan hidup bebas kekambuhan (RFS) 1 tahun pada pasien GIST dengan tumor >3 cm yang diberikan terapi ajuvan imatinib selama 1 tahun setelah reseksi tumor lengkap (98% vs. 83%). Pada tahun yang sama, Profesor Zhan Wenhua melaporkan di ASCO hasil studi multisenter terapi ajuvan imatinib bagi mereka yang berisiko sedang hingga tinggi untuk kambuh, dengan tingkat RFS 1 tahun sebesar 96,08%. Baik pedoman NCCN maupun pedoman ESMO merekomendasikan terapi ajuvan imatinib selama 1 tahun setelah pembedahan bagi mereka yang berisiko sedang hingga tinggi untuk kambuh, tetapi perlu dicatat bahwa waktu terapi ajuvan bagi mereka yang berisiko tinggi untuk kambuh belum dikonfirmasi secara meyakinkan.
Profesor Shen Lin melaporkan pada Pertemuan Tahunan ASCO 2009 bahwa pengobatan ajuvan dengan imatinib selama 3 tahun setelah pembedahan bagi mereka yang berisiko sedang hingga tinggi untuk kambuh, meningkatkan tingkat RFS 1 tahun dan 2 tahun, yang menunjukkan bahwa memperpanjang durasi pengobatan ajuvan dapat meningkatkan kelangsungan hidup lebih lanjut.
Pedoman pengobatan GIST Cina merekomendasikan minimal 2 tahun pengobatan ajuvan pasca operasi dengan imatinib bagi mereka yang berisiko tinggi mengalami kekambuhan dan 1 tahun bagi mereka yang berisiko menengah mengalami kekambuhan. Studi SSGX VIII yang sedang berlangsung (terapi ajuvan 1 dan 3 tahun) dan studi perluasan ACOSOG (terapi ajuvan 2 dan 5 tahun) akan membantu untuk lebih memastikan kerangka waktu yang tepat untuk terapi ajuvan.