Pada tahun 2010, Chinese Society of Clinical Oncology (CSCO) membentuk komite ahli tumor mesenkim gastrointestinal, yang menetapkan konsensus tentang diagnosis dan pengobatan GIST di Tiongkok. Konsensus Cina tentang GIST (edisi 2011) pertama kali ditulis dan telah diperbarui setiap tahun sejak saat itu. Di sini, penulis membahas rekomendasi konsensus baru untuk GIST dalam pedoman NCCN edisi 2014, serta perbandingan dengan edisi sebelumnya dan konsensus ahli kami, pembaruan utama dan kontroversi.
Penilaian penyakit dan investigasi tambahan
Semua pasien dengan GIST harus dievaluasi oleh tim multidisiplin spesialis sarkoma yang berpengalaman sebelum memulai pengobatan, dan risiko mereka harus dinilai sebelum strategi pengobatan yang tepat diadopsi. Pedoman NCCN yang baru menekankan kesulitan dan ketidakcukupan dalam memprediksi perilaku biologis (potensi keganasan) GIST hanya berdasarkan dua fitur patologis, ukuran tumor dan schwannomegaly nuklir, dan menyerukan agar lokasi tumorigenesis dimasukkan sebagai indikator penilaian risiko.
Pedoman NCCN yang baru menunjukkan bahwa sebagian besar GIST lambung berperilaku biologis yang baik, relatif lambat tumbuh dan jinak hingga ukuran 2 cm, sedangkan GIST usus kecil lebih agresif secara biologis, dan GIST kolorektal lebih mungkin terjadi di rektum, juga dengan perilaku biologis yang agresif, dan rentan terhadap kekambuhan dan metastasis bahkan jika tumornya <2 cm. Meskipun beberapa fitur mutasi gen C-KIT dan PDGFRA berkorelasi dengan fenotipe tumor, mutasi pada gen C-KIT dan PDGFRA tidak berkorelasi secara signifikan dengan perilaku biologis GIST, dan mutasi pada gen C-KIT terjadi pada GIST yang sangat ganas dan GIST lambung yang relatif jinak <2 cm. Demikian pula, mutasi PDGFRA tidak memprediksi perilaku biologis GIST. Investigasi tambahan meliputi CT dan/atau MRI pelvis dan abdomen yang ditingkatkan, pencitraan dada, dan ultrasonografi endoskopi, dengan atau tanpa endoskopi, tergantung pada indikasi klinis dan kebutuhan bedah. Pedoman NCCN sebelumnya tidak menganggap pengujian genetik sebagai langkah yang diperlukan dalam diagnosis GIST, dan hanya menguji mutasi C-KIT dan PDGFRA ketika terapi target pasca operasi atau terapi neoadjuvant pra operasi sedang dipertimbangkan untuk mengecualikan pasien dengan resistensi obat primer dan untuk memandu pemilihan dosis obat. Pedoman NCCN yang baru sangat merekomendasikan pengujian untuk mutasi C-KIT dan PDGFRA sebelum pengobatan, dan untuk pasien tipe liar yang tidak memiliki mutasi C-KIT dan PDGFRA, tes lebih lanjut seperti pewarnaan imunohistokimia untuk mengetahui adanya ekspresi protein suksinat dehidrogenase (SDH) B dan mutasi hilangnya fungsi gen SDH harus diberikan. Dengan publikasi temuan penelitian, ada kecenderungan baru-baru ini untuk mengganti GIST tipe liar dengan GIST yang kekurangan SDH, dan imunostaining DOG1 mungkin berguna dalam mendiagnosis beberapa GIST yang sulit didiagnosis dengan pewarnaan CD117 dan pengujian mutasi C-KIT/PDGFRA. Biopsi tumor Untuk sebagian besar GIST primer yang dapat direseksi sepenuhnya, biopsi atau tusukan rutin sebelum operasi tidak dianjurkan. Namun demikian, jika terapi target pra-operasi diperlukan, diagnosis patologis diperlukan dan pengujian genetik dianjurkan. Sedangkan untuk modalitas biopsi, pedoman NCCN selalu merekomendasikan biopsi aspirasi jarum halus endoskopi ultrasound (EUS-FNA) berdasarkan fakta bahwa GIST adalah tumor yang lunak dan rapuh. Namun, jaringan yang diperoleh dengan EUS-FNA, meskipun memadai untuk pewarnaan HE dan imunohistokimia, mungkin tidak memadai untuk pengujian genetik. Konsensus ahli nasional menyatakan bahwa biopsi aspirasi jarum kasar GIST di rektum bawah dan tengah dapat dilakukan melalui dinding rektum dengan tingkat positif yang sangat tinggi dan jaringan yang cukup dipanen untuk pengujian genetik. Tusukan perkutan membawa risiko implantasi saluran jarum dan kerusakan tumor yang mengarah ke diseminasi abdomen dan hanya diindikasikan untuk GIST dengan dugaan metastasis. Keterbatasan pengobatan bedah GIST Perawatan bedah GIST Pedoman NCCN merangkum prinsip-prinsip pembedahan untuk GIST secara ringkas, yaitu mencoba untuk memastikan reseksi lengkap tumor dan margin negatif. Di masa lalu, secara umum diterima bahwa GIST lambung jinak <2cm lebih umum dan dapat dikelola tanpa perlu tindak lanjut yang ketat. Pedoman baru ini menekankan bahwa jika GIST lambung <2 cm dibiopsi (disarankan aspirasi jarum halus) dan menunjukkan tanda-tanda risiko tinggi pada endoskopi ultrasound (margin tidak teratur, ekogenisitas internal yang tidak merata, nekrosis, kistik terlokalisasi atau ekogenisitas padat), reseksi bedah harus dipertimbangkan, diikuti dengan CT dan/atau MRl scan panggul dan perut yang ditingkatkan setiap 3-6 bulan selama 3-5 tahun setelah operasi dan setiap tahun setelahnya. GIST tanpa tanda-tanda endoskopi ultrasound berisiko tinggi ini dapat ditinjau ulang pada interval 6 hingga 12 bulan tanpa operasi. Perawatan bedah GIST primer yang dapat direseksi Konsensus ahli kami merekomendasikan bahwa CT harus dilakukan sekurang-kurangnya setiap 3 kali. Pedoman NCCN menyarankan bahwa ketika dua kali pemeriksaan CT berturut-turut menunjukkan bahwa tumor tidak lagi menarik diri, maka pengobatan telah mencapai efek maksimumnya dan merupakan waktu terbaik untuk pembedahan; namun, pedoman ini juga menyatakan bahwa tidak semua pasien perlu menunggu sampai pengobatan telah mencapai efek maksimumnya sebelum menjalani pembedahan. Penting bahwa penilaian ahli bedah diambil dan pembedahan dilakukan ketika reseksi lengkap tumor diharapkan tanpa mengorbankan fungsi organ, karena penundaan pembedahan dapat mengakibatkan perkembangan tumor pada beberapa pasien karena resistensi obat selama dua evaluasi CT. Pedoman NCCN merekomendasikan bahwa pembedahan laparoskopi untuk GIST harus dilakukan di pusat yang berpengalaman, dan bahwa kasus yang sesuai harus dipilih sesuai dengan lokasi pertumbuhan tumor, misalnya tumor yang tumbuh di kelengkungan yang lebih besar atau dinding anterior lambung, jejunal atau ileum GIST. GIST paling cocok untuk reseksi laparoskopi, sedangkan GIST di kardia, dinding posterior lengkung lambung yang lebih rendah dan sinus relatif tidak sesuai untuk reseksi laparoskopi. Perawatan bedah GIST yang tidak dapat dioperasi atau metastasis Terapi bertarget Imatinib adalah pengobatan pilihan untuk GIST yang tidak dapat dioperasi atau metastasis. Dalam beberapa tahun terakhir, peran pembedahan dalam pengobatan GIST stadium lanjut telah dievaluasi ulang. Baik laporan domestik maupun internasional telah menunjukkan bahwa pasien dengan perkembangan tumor yang terkontrol dengan baik atau terbatas, memiliki keamanan yang lebih baik dan hasil pascaoperasi jangka menengah hingga jangka panjang dengan pembedahan dengan adanya terapi obat yang ditargetkan, sementara pasien dengan perkembangan yang luas gagal mendapatkan manfaat dari pembedahan. Oleh karena itu, baik pedoman NCCN maupun konsensus ahli kami merekomendasikan skrining pasien dengan penyakit lanjut untuk intervensi bedah. Pedoman NCCN yang baru menyatakan bahwa situasi berikut ini cocok untuk perawatan bedah. (i) Lesi lokal resisten imatinib yang muncul yang dapat direseksi dengan pembedahan untuk penyakit resisten. Pasien dengan GIST yang progresif secara lokal harus menerima dosis asli imatinib terlepas dari apakah mereka telah menerima pembedahan, ablasi frekuensi radio, embolisasi, atau radioterapi paliatif (hanya untuk metastasis tulang yang jarang terjadi), karena sering kali reseksi tidak sempurna dan memiliki tingkat komplikasi pasca operasi yang tinggi. Imatinib. Pedoman NCCN yang baru menekankan bahwa penghentian pra-operasi sudah cukup dan bahwa pasien dapat memulai kembali pengobatan imatinib segera setelah mereka secara fisik mampu melakukannya. Jika diobati dengan inhibitor tirosin kinase (TKI) lainnya seperti sunitinib atau regorafenib, setidaknya diperlukan penghentian selama 1 minggu sebelum menjalani pembedahan, dan waktu pengobatan ulang pasca-operasi lebih konservatif, yang membutuhkan penilaian klinis bahwa pasien telah pulih sepenuhnya sebelum pengobatan ulang. Terapi Bertarget GIST Terapi yang ditargetkan Imatinib Imatinib adalah pengobatan lini pertama untuk GIST metastatik, kambuh atau tidak dapat dioperasi, dan studi EORTC62005 dan S0033/CALGB150105 menemukan bahwa GIST metastatik atau tidak dapat dioperasi yang diobati dengan imatinib 400mg/d dan 800mg/d memiliki efikasi dan tingkat kelangsungan hidup (OS) yang sama, tetapi dosis yang lebih tinggi memiliki efek samping yang lebih besar. Oleh karena itu, dosis awal yang direkomendasikan 400 mg/d umumnya direkomendasikan, sementara untuk pasien dengan mutasi C-KIT ekson 9, beberapa sarjana asing menganjurkan bahwa dosis pengobatan awal imatinib harus 800 mg/d. Mengingat fakta bahwa sebagian besar pasien tidak dapat mentoleransi imatinib pada 800 mg/d dalam praktik klinis di Cina, pengobatan awal untuk pasien GIST dengan mutasi C-KIT ekson 9 di Cina dapat diberikan pada 600 mg/d. Pengobatan Imatinib pra-operasi Pembedahan adalah pengobatan pilihan untuk GIST yang dapat direseksi, tetapi imatinib pra-operasi direkomendasikan untuk pasien dengan risiko pembedahan yang tinggi dan kemungkinan komplikasi pembedahan. Perawatan pra-operasi memungkinkan tumor menyusut dan mengurangi risiko pembedahan. Imatinib biasanya diberikan dengan dosis 400 mg/d, atau 600 mg/d untuk pasien dengan mutasi C-KIT ekson 9, dan pemantauan ketat sangat penting karena beberapa pasien dapat berkembang pesat menjadi tidak dapat dioperasi dalam waktu singkat. Durasi pengobatan pra-operasi tidak diketahui, tetapi umumnya dianggap paling baik untuk dilanjutkan sampai pasien mencapai efikasi maksimum, yaitu tumor tidak lagi menyusut pada dua kali pemeriksaan CT, yang biasanya dianggap sekitar 6-12 bulan. Tentu saja, jika terjadi perdarahan atau gejala, diperlukan intervensi bedah dini. Hasil dari beberapa studi klinis mengkonfirmasi keamanan dan kemanjuran pengobatan imatinib pra operasi, namun, pada semua pasien yang menerima imatinib pra operasi dan mencapai reseksi tumor, pengobatan imatinib pasca operasi 2 tahun berikutnya tidak memiliki manfaat kelangsungan hidup yang signifikan. Oleh karena itu, kebutuhan untuk pengobatan imatinib pra operasi untuk GIST yang dapat direseksi, maju secara lokal atau berulang perlu dinilai secara individual. Pengobatan ajuvan dengan imatinib Tumor primer dapat sepenuhnya direseksi untuk pertama kalinya pada 85% pasien dengan GIST; namun, bahkan dengan reseksi bedah lengkap, 50% pasien mungkin mengalami kekambuhan atau metastasis setelah operasi, dengan tingkat OS 5 tahun sekitar 50%. Median waktu untuk kambuh setelah pembedahan untuk GIST risiko tinggi adalah sekitar 2 tahun. Pasien dengan risiko kekambuhan menengah hingga tinggi saat ini direkomendasikan sebagai kelompok yang cocok untuk terapi ajuvan. Manfaat terapi ajuvan bervariasi di antara jenis mutasi, dengan pasien dengan mutasi C-KIT ekson 11 dan PDGFRA non-D842V mendapat manfaat dari terapi ajuvan; pasien dengan mutasi C-KIT ekson 9 direkomendasikan untuk diobati secara langsung dengan dosis 600 mg / hari, sementara GIST tipe liar perlu diselidiki lebih lanjut untuk mendapatkan manfaat dari terapi ajuvan; dan pasien dengan PDGFRA Pasien GIST mutasi D842V tidak mendapatkan manfaat dari terapi ajuvan. Konsensus NCCN edisi 2012 merekomendasikan terapi adjuvan pasca-operasi selama 3 tahun untuk pasien berisiko tinggi, tetapi durasi pengobatan yang optimal setelah 3 tahun tidak jelas. Pedoman NCCN yang baru merekomendasikan bahwa pengobatan harus dilanjutkan selama ada manfaat klinis (efektif atau SD) untuk pasien GIST yang diobati dengan TKI. Laporan ini juga menyatakan bahwa jika terapi TKI memperbaiki gejala pada pasien GIST, terapi seumur hidup TKI dapat menjadi komponen kunci dari perawatan suportif yang optimal bagi pasien. Gangguan singkat terapi target selama 1 hingga 2 minggu karena alasan medis tidak akan berdampak buruk pada pengendalian penyakit atau hasil lainnya bagi pasien. Pengobatan setelah resistensi imatinib Pasien dengan GIST yang mengalami perkembangan penyakit (perkembangan lokal atau metastasis yang luas tetapi dengan status perilaku yang baik) setelah menerima dosis standar imatinib dapat diobati dengan meningkatkan dosis imatinib menjadi 800 mg/d atau dengan beralih ke sunitinib. 33% pasien masih mencapai remisi penyakit. Regorafenib adalah pengobatan lini ketiga setelah kegagalan imatinib dan sunitinib. Setelah regorafenib lini ketiga tidak lagi bermanfaat, pedoman merekomendasikan sorafenib, dasatinib, atau nilotinib sebagai pilihan pengobatan untuk pasien, meskipun ada bukti terbatas untuk mendukung hal ini. Setelah semua terapi yang ditargetkan saat ini tidak efektif, pasien mungkin mengalami kelegaan gejala dengan memulai kembali terapi target yang dapat ditoleransi dan sebelumnya efektif. Sebuah studi acak baru-baru ini menunjukkan bahwa pasien dengan GIST yang gagal dalam terapi imatinib dan sunitinib dan memulai kembali terapi imatinib memiliki tingkat PFS dan tingkat pengendalian penyakit (DCR) yang jauh lebih tinggi. Namun demikian, manfaat kelangsungan hidup bagi pasien berlangsung untuk jangka waktu yang lebih singkat akibat perkembangan lesi yang resistan terhadap obat yang terus berlanjut. Setelah kegagalan semua terapi target yang tersedia di atas, pasien disarankan untuk memasuki uji klinis jika tersedia uji klinis yang sesuai.