Insulin manusia premixed dan analognya, yang banyak digunakan dalam praktik klinis, dapat meniru pola sekresi insulin fisiologis, secara efektif mengontrol glukosa darah, mengurangi terjadinya dan perkembangan komplikasi dan meningkatkan kualitas hidup pasien. Namun, beberapa reaksi merugikan yang jarang terjadi, seperti reaksi alergi, atrofi lemak dan nekrosis lemak, dapat terjadi dengan semua formulasi insulin yang ada, termasuk insulin manusia premix dan analognya. Manifestasi klinis dan strategi manajemen reaksi merugikan yang jarang terjadi terhadap insulin manusia premix dan analognya dibahas dari beberapa kasus.
I. Riwayat medis
Kasus 1: Pasien, perempuan, 64 tahun, dengan riwayat “diabetes tipe 2” selama 15 tahun, telah mengonsumsi obat hipoglikemik oral untuk pengobatan (rincian spesifik tidak diketahui), dengan kontrol glikemik yang buruk. Setelah keluar dari rumah sakit, dosis insulin disesuaikan di rumah sakit komunitas. Enam bulan kemudian, pasien mengalami ruam merah pada kedua ekstremitas bawah, yang secara bertahap meluas ke batang tubuh dan leher, disertai rasa gatal, pendarahan, dan menyatu menjadi kerak saat digaruk. Di rumah sakit komunitas, parasetamol dan simetidin diberikan sebagai pengobatan anti-alergi untuk “eksim kulit” dan gejalanya sedikit mereda. Namun, gejalanya kambuh dan terus memburuk, dan ruamnya berangsur-angsur meningkat, sehingga ia dirawat di rumah sakit kami untuk perawatan lebih lanjut. Ruam terlihat sebagai ruam merah gelap yang bercak-bercak pada kulit seluruh tubuh, dan ruam pada kedua tungkai bawah menyatu menjadi bercak-bercak, dan pigmentasi terlihat pada area penyembuhan goresan. Pasien diberikan Novaluron oral dan metformin untuk mengontrol gula darah, glukokortikoid selama lima hari, vitamin C dan simetidin selama dua minggu. Setelah dua minggu, ruamnya mereda. Pasien dipulangkan dari rumah sakit dengan tindak lanjut satu tahun dan tidak ada kekambuhan ruam.
Kasus 2: Pasien, wanita, 75 tahun, dengan riwayat “diabetes tipe 2” selama 20 tahun, dikontrol dengan diet dan olahraga, dan juga mengonsumsi Glucophage 30mg tiga kali sehari tanpa memantau glukosa darah. Selama perjalanan penyakitnya, dia diobati sebentar-sebentar dengan insulin secara intravena karena kadar glukosa darah yang tinggi tanpa efek samping apa pun. Satu hari yang lalu, ia dirawat di klinik darurat kami dengan glukosa darah acak 22 mmol / L dan badan keton kemih (-). Setelah diberi 12 U insulin biasa secara intravena, ia mengalami ruam gatal, seperti kantung angin dan bibir serta mulut yang bengkak. Selama perjalanan penyakit, pasien mengalami kedinginan dan mati rasa pada tungkai bawah serta diare dan konstipasi secara bergantian. Dia memiliki riwayat hipertensi dan penyakit arteri koroner sebelumnya. Pasien mengeluh bahwa dia pernah mengalami pruritus dan massa angin setahun yang lalu saat menggunakan infus insulin intravena 8 U, yang sembuh ketika obat dihentikan. Ada riwayat alergi alkohol. Pada pemeriksaan: Bp 160/100 mmHg, BMI 25,3 kg/m2, obesitas homogen. FBG 13,7 mmol/L, PBG 16 mmol/L, HbA1c 11,7%. Setelah masuk rumah sakit, ia diberikan suntikan subkutan Eugenol R dan Novolin R 4 U. Keduanya menunjukkan edema dan eritema di tempat suntikan sekitar 1 jam setelah suntikan, dan gatal-gatal pada kulit secara umum dan massa angin. Gejala-gejala teratasi setelah pengobatan parasetamol. Encerkan Novolin R, mulai dari 0,001U dan gandakan dosis setiap 30 menit, dan perpanjang waktu pengamatan yang sesuai untuk dosis yang lebih tinggi, hingga 4U, pasien tidak mengalami reaksi yang merugikan. Pemantauan glukosa darah, sesuai dengan kadar glukosa darah secara bertahap menjadi 12-8-10U injeksi subkutan Novolin R 30 menit sebelum tiga kali makan, dan kemudian karena FBG tinggi, ditambahkan ke Lidl (insulin glargine) 6U injeksi subkutan pada waktu tidur, tidak ada pruritus dan ruam lebih lanjut.
Kasus 3: Pasien, perempuan, 52 tahun, dengan riwayat “diabetes tipe 2” selama 2 tahun, diobati dengan Novalax 30 secara subkutan sebelum sarapan dan makan malam, dengan kontrol glikemik yang baik. 15 bulan yang lalu, pasien melihat ruam merah dengan gatal-gatal di tempat suntikan di lengan bawah atau perutnya. Ruam tetap ada ketika disinfektan diganti dan berlangsung selama 2 hingga 3 jam sebelum sembuh dengan sendirinya. Selanjutnya, ditemukan depresi kulit dengan berbagai ukuran, berdiameter 1-4 cm, tanpa kemerahan, bengkak atau pecah, dengan batas yang tidak jelas dan tidak ada nodul, ditemukan di tempat suntikan insulin pada lengan bawah dan perut, dan suhu kulit normal. Pasien tidak mengalami mati rasa pada tungkai, tidak ada gangguan gerakan tungkai, dan arteri dorsalis pedis dapat berdenyut selama perjalanan penyakit. Pada pemeriksaan: TD 160/90 mmHg, BMI 24,5 kg/m2, antibodi insulin positif (IAA) selama rawat inap. Insulin dihentikan dan pengobatan diubah menjadi Novaluron oral. Kontrol glukosa darah pada dasarnya normal, dengan FBG sekitar 5,7 mmol/L dan PBG sekitar 6,9 mmol/L. Pada tindak lanjut satu tahun, kontrol glukosa darahnya masih memuaskan dan area depresi kulitnya pada dasarnya telah pulih.
Kasus 4: Pasien, pria, 33 tahun, dengan riwayat “diabetes mellitus tipe 1” selama 20 tahun. Dia memulai pengobatan dengan insulin babi dan beralih ke insulin manusia rekombinan genetik setelah 5 tahun. Akibat kontrol glikemik yang buruk, pasien mengalami retinopati dan nefropati sebagai komplikasi. Dia sedang diobati dengan insulin kerja cepat dan kerja sedang untuk menurunkan glukosa darah (dosis pasti tidak diketahui), selain perindopril oral, aspirin dan amlodipine. Baru-baru ini, nodul tanpa rasa sakit ditemukan pada kedua sisi perut di tempat suntikan insulin. Ia memiliki riwayat obesitas, hipertensi dan hiperlipidemia, dan tidak ada riwayat trauma. Pasien mengeluh bahwa dia telah menyuntikkan insulin secara subkutan ke perutnya, bahwa metode penyuntikannya benar dan dia sering mengganti jarum suntik. Pemeriksaan fisik menunjukkan dua nodul besar, biru pucat, relatif tetap di kedua sisi garis tengah perut. Patologi salah satu nodul dieksisi dan menunjukkan nekrosis lemak, perubahan hialin fibrosa dan reaksi benda asing. Tidak ada amplop fibrosa yang terlihat pada patologi dan sifat benda asing tidak dapat ditentukan dengan mikroskop cahaya. Untuk menghindari kambuhnya nodul, dianjurkan untuk sering mengganti tempat suntikan insulin.
II. Diskusi
Alergi insulin, atrofi lemak dan nekrosis lemak di tempat suntikan merupakan komplikasi terapi insulin yang relatif jarang terjadi. Dengan pemurnian insulin dan munculnya insulin manusia rekombinan dan analog insulin manusia, kejadian semua komplikasi ini telah menurun.
1. Alergi insulin Penyebab reaksi alergi insulin.
(1) Pasien alergi.
(2) Alergi terhadap disinfektan: misalnya iodofor, alkohol, dll.
(3) Alergi terhadap bahan-bahan dalam sediaan insulin: misalnya protein sari ikan, dll.
(4) Alergi terhadap insulin hewan: komposisi asam amino insulin hewan berbeda dengan insulin manusia, dan tubuh pasien akan menghasilkan antibodi spesifik insulin setelah injeksi insulin hewan sehingga menyebabkan reaksi alergi. Selain itu, insulin hewan tidak murni dan mengandung lebih banyak protein pengotor, yang dapat menghasilkan antibodi IgE setelah disuntikkan ke dalam tubuh manusia, sehingga menyebabkan reaksi alergi.
(5) Alergi terhadap insulin manusia rekombinan genetik: Struktur insulin manusia rekombinan genetik persis sama dengan insulin endogen, dan secara teoritis tidak ada reaksi alergi yang akan terjadi, tetapi masih ada laporan reaksi alergi selama penggunaan klinis. Saat ini diyakini bahwa mekanismenya adalah, di satu sisi, bahwa insulin dalam konsentrasi tinggi dalam sediaan komersial dapat membentuk bentuk multimerik, sehingga menyebabkan perubahan konfigurasi spasial tiga dimensi, yang mengakibatkan antigenisitas dalam tubuh, dan di sisi lain, alergi terhadap eksipien atau protein pengotor dalam obat.
(6) Alergi terhadap analog insulin: analog insulin secara teoritis menyebabkan peningkatan antigenisitasnya karena mereka mengubah urutan atau jenis asam amino, tetapi dalam aplikasi klinis, banyak pasien alergi insulin yang gejalanya berkurang atau bahkan berkurang setelah beralih ke analog insulin. Mekanismenya mungkin karena mereka memasuki tubuh dalam bentuk monomer dan tetap berada di bawah kulit untuk jangka waktu yang lebih singkat, sehingga menyebabkan melemahnya antigenisitasnya.
Manifestasi klinis dan jenis reaksi alergi terhadap insulin: Reaksi alergi terhadap insulin termasuk reaksi lokal dan sistemik, dengan reaksi lokal yang paling umum. Reaksi alergi terhadap insulin dapat terjadi baik pada orang yang menggunakan insulin untuk pertama kalinya maupun pada orang yang menggunakan insulin lagi. Reaksi lokal biasanya terjadi dalam waktu 2 minggu setelah pengobatan, dengan ruam, sensasi terbakar, gatal-gatal, melepuh, dan nodul di tempat suntikan insulin. Reaksi alergi sistemik sering terjadi pada pasien yang telah menghentikan terapi insulin dan kemudian memulainya kembali, atau pada pengguna pertama kali. Manifestasi klinis termasuk oedema selaput lendir wajah dan mulut, ruam umum, urtikaria, gumpalan angin, muntah-muntah, nyeri perut, diare, dan dalam kasus yang parah, kesulitan aspirasi, asma, penurunan tekanan darah, dan bahkan syok dan kematian. Baik Kasus 1 maupun Kasus 2 menunjukkan tanda-tanda reaksi alergi lokal dan sistemik. Reaksi alergi insulin dapat diklasifikasikan sebagai Tipe I, Tipe III dan Tipe IV. Reaksi alergi tipe I adalah reaksi alergi cepat yang dimediasi IgE. IgE berikatan dengan sel mast atau basofil, dan ketika tubuh terpapar lagi dengan antigen, sel mast dan basofil akan mengalami degranulasi dan melepaskan sejumlah besar pemancar inflamasi, menyebabkan reaksi alergi tipe I. Ini terutama merupakan reaksi alergi lokal yang terjadi segera setelah injeksi insulin, dengan oedema, eritema dan pruritus di tempat suntikan. Reaksi-reaksi ini umumnya dapat sembuh dengan sendirinya; dalam beberapa kasus, reaksi ini dapat berkembang menjadi reaksi alergi sistemik dengan manifestasi yang bervariasi. Reaksi alergi insulin tipe III ditandai dengan reaksi Arthus lokal, terutama kompleks antibodi insulin-insulin yang menyebabkan degenerasi basofil, histamin lokal dan pelepasan zat inflamasi lainnya, yang melibatkan pengikatan komplemen, kemotaksis leukosit dan reaksi inflamasi yang disebabkan oleh pembentukan kompleks antigen-antibodi. Reaksi alergi insulin tipe III yang disebabkan oleh insulin manusia terutama lunak, nodul lembut yang muncul di bawah kulit di tempat suntikan 4-8 jam setelah injeksi insulin dan berlangsung selama 48 jam. Reaksi alergi tipe IV jarang terjadi dan merupakan reaksi alergi akhir yang dimediasi sel-T yang biasanya terjadi 8-12 jam setelah injeksi insulin dan berlangsung selama 4-7 hari. Nodul subkutan biasanya terjadi pada 24 jam atau lebih dan pemeriksaan patologis menunjukkan infiltrasi sel mononuklear.
Pengobatan reaksi alergi terhadap insulin.
(1) Penghentian insulin: reaksi alergi yang lebih ringan yang bersifat lokal terhadap suntikan akan sembuh dengan sendirinya setelah penghentian insulin.
(2) Mengganti obat hipoglikemik oral: Insulin tidak digunakan dalam dosis besar, dan jika kondisi pasien memungkinkan, menghentikan insulin dan mengganti obat hipoglikemik oral untuk mengontrol gula darah dapat dipertimbangkan.
(3) Penggunaan obat anti alergi: Pasien yang tidak dapat menghentikan insulin dapat menambahkan antihistamin, dan sebagian besar pasien dapat meredakan gejalanya. Beberapa ahli menambahkan glukokortikoid saat menggunakan insulin, dan juga menggunakan prednison 50-60mg / d [9], tetapi sebagian besar tidak menganjurkan penggunaannya karena efek samping dan kecenderungan untuk kambuh setelah menghentikan obat.
(4) Mengubah jenis sediaan insulin: pasien dengan reaksi alergi yang disebabkan oleh penggunaan insulin hewan dapat dialihkan ke insulin manusia rekombinan genetik atau analog insulin manusia dengan kemurnian yang lebih tinggi; pasien yang alergi terhadap insulin manusia rekombinan genetik dapat dialihkan ke analog insulin. Telah dilaporkan bahwa pasien yang alergi terhadap insulin hewan dan insulin manusia rekombinan cenderung tidak alergi terhadap insulin lisergik, dan bahwa memulai dengan dosis yang lebih kecil dan secara bertahap meningkat ke dosis terapeutik dapat mencapai kontrol glikemik yang baik tanpa efek samping. Hal ini mungkin terkait dengan fakta bahwa molekul insulin lisergik cenderung membentuk multimer dan diserap lebih cepat daripada insulin biasa [8,10]. Hiroaki dkk. tidak menunjukkan reaksi alergi terhadap insulin glargine pada pasien yang alergi terhadap insulin hewan dan manusia, dan tidak menunjukkan reaksi alergi lagi setelah beralih ke insulin manusia rekombinan untuk jangka waktu tertentu.
(5) Desensitisasi: Dosis awal insulin adalah 0,00001 U dan secara bertahap ditingkatkan 10 kali lipat menjadi 1 U dan kemudian menjadi 2, 4, 8, 12, 16, dan 20 U. Jika terjadi reaksi alergi lokal, dosis akhir diulang sampai tidak ada reaksi alergi yang terjadi. Jika terjadi reaksi alergi sistemik, dosis akhir dikurangi setengahnya. Selama desensitisasi, pasien diabetes tipe 2 dapat mengontrol glukosa darah mereka dengan diet dan agen hipoglikemik oral; sedangkan pasien diabetes tipe 1 masih memerlukan terapi insulin, baik dalam bentuk sediaan insulin atau dikontrol oleh pompa insulin.
(6) Mengubah rute injeksi insulin: gunakan pompa insulin (CSII) untuk terus menerus memompa insulin dalam dosis kecil, secara bertahap meningkat ke dosis terapeutik untuk menghilangkan kepekaan.
(7) Lain-lain: imunosupresan seperti siklofosfamid dan metotreksat dapat digunakan sebagai pilihan; beberapa orang memberikan reaksi alergi insulin tipe III untuk diobati dengan penggantian plasma. Pada Kasus 1, pasien mengalami reaksi alergi terhadap insulin manusia (Novolin), dan setelah desensitisasi insulin, ia terus menggunakan Novolin dan tidak mengalami reaksi alergi lain terhadap insulin. Pada Kasus 2, pasien mengalami reaksi alergi terhadap insulin dan kemudian beralih ke kontrol glikemik dengan insulin glargine (analog insulin) ditambah agen hipoglikemik oral, dan reaksi alergi tidak kambuh. Hal ini menunjukkan bahwa begitu reaksi alergi terhadap insulin terjadi, kita perlu memilih rencana pengobatan yang tepat untuk pasien sesuai dengan situasi spesifik.
2.Atrofi lemak
(1) Mekanisme atrofi lemak: Atrofi lemak di tempat suntikan insulin sebagian besar terlihat pada pasien dengan diabetes tipe 1 dan disebabkan oleh reaksi kekebalan terhadap insulin sapi atau babi dengan kemurnian rendah, yang mengakibatkan lisis lemak. Telah dilaporkan bahwa insulin manusia, seperti insulin hewan, dapat menyebabkan reaksi alergi lokal dan reaksi inflamasi, yang mengakibatkan peningkatan konsentrasi pemancar inflamasi yang bersirkulasi, kompleks insulin-IgG dan komponen komplemen, yang menyebabkan nekrosis adiposit dan dengan demikian atrofi lemak. Biopsi dari situs atrofi adiposa yang disebabkan oleh berbagai preparat insulin (sebagian besar insulin hewan) telah menunjukkan endapan besar kompleks imun (IgM dan komplemen C3) di pembuluh darah perifer. Selain itu, makrofag lokal ditemukan melepaskan TNF- dan IL-6 serta adiposit yang terdiferensiasi. Telah disarankan bahwa injeksi subkutan dari berbagai preparat insulin (termasuk insulin manusia rekombinan) mungkin telah memicu mekanisme autoimun dengan berinteraksi dengan molekul lokal, sehingga menyebabkan penghancuran jaringan adiposa lokal dan menyebabkan atrofi. Hal ini dapat menjelaskan reaksi alergi terhadap insulin menadione dan atrofi lemak berikutnya di tempat suntikan pada Kasus 3.
(2) Pengobatan atrofi lemak di tempat suntikan insulin.
(1) Hentikan insulin jika kondisi Anda memungkinkan dan pilihlah obat hipoglikemik oral untuk mengontrol glukosa darah.
(2) Sering-seringlah mengganti tempat penyuntikan.
Jika pasien menggunakan insulin hewani (kebanyakan insulin babi saat ini), karena kandungan pengotor yang relatif tinggi, atrofi lemak rentan terjadi dan dapat diganti dengan insulin manusia (misalnya Novolin atau Utrolin yang biasa digunakan dalam praktik klinis). Insulin manusia memiliki kemurnian tinggi dan lebih sedikit kotoran, dan kemungkinan atrofi lemak sangat berkurang. Jika Novolin atau Eugenol digunakan, uji coba analog insulin manusia (Novolac atau Eugenol) dapat meredakan lipoatrofi.
CSII telah dilaporkan efektif melawan lipoatrofi subkutan.
Beberapa ahli menyuntikkan insulin dengan betametason secara lokal di lokasi atrofi lemak dan menemukan bahwa atrofi lemak subkutan dapat sepenuhnya dihilangkan; injeksi lokal deksametason dapat membalikkan perubahan jaringan di lokasi atrofi lemak.
3.Nekrosis lemak
(1) Manifestasi klinis dan patogenesis nekrosis lemak: Nekrosis lemak yang disebabkan oleh suntikan insulin pada umumnya dimanifestasikan sebagai nodul tunggal atau multipel yang keras, tidak berkapsul, dan tidak nyeri yang dapat bergerak di tempat suntikan. Nodul ini cenderung terjadi setelah trauma dan lebih sering terjadi pada tungkai bawah. Nodul memiliki kecenderungan untuk kambuh setelah eksisi. Pemeriksaan histologis menunjukkan nekrosis sel lemak di dalam selubung, yang mungkin dikombinasikan dengan kalsifikasi dan infiltrasi inflamasi. Nekrosis lemak juga dapat terjadi sekunder akibat iskemia lokal yang mengakibatkan lipofuscinosis cedera. Pasien diabetes yang datang dengan mikroangiopati dan kontrol glikemik yang buruk disuntik dengan vaskularisasi lokal dan menghasilkan fibrohyalinosis. Pasien ini adalah pengguna insulin babi sebelumnya, yang dapat menyebabkan reaksi benda asing akibat ketidakmurnian insulin babi. Namun demikian, benda asing dapat berangsur-angsur larut dari waktu ke waktu, dan pada akhirnya meninggalkan bekas seperti kantung, sehingga sifat benda asing tidak dapat ditentukan di bawah mikroskop cahaya.
(2) Pengobatan nekrosis lemak.
(i) Eksisi bedah: Nodul yang lebih besar yang ada pada pasien dapat dieksisi melalui pembedahan.
(ii) Perubahan tempat penyuntikan: Ubah tempat penyuntikan sesering mungkin untuk mengurangi iritasi lokal yang berulang.
Mengganti insulin manusia rekombinan: Karena insulin babi tidak murni, dapat menyebabkan reaksi benda asing. Efek samping ini dapat dihindari setelah mengganti insulin manusia rekombinan atau analog insulin manusia dengan kemurnian yang lebih tinggi.
Meskipun reaksi alergi insulin dan atrofi lemak jarang terjadi, namun keduanya dapat secara serius mempengaruhi pengobatan diabetes begitu terjadi, jadi kita harus mendeteksinya tepat waktu dan secara aktif mencegahnya dalam proses klinis.