Abstrak: Baru-baru ini, para peneliti dari Rumah Sakit Umum Tentara Pembebasan Rakyat (PLA), Universitas Emory, UW Genetics dan Universitas Fudan mempublikasikan hasil penelitian terbaru mereka tentang sindrom distrofi kuku tuli dominan dalam jurnal bergengsi “Cell Research” dalam bentuk “Letter to the Editor”. Baru-baru ini, para peneliti dari Rumah Sakit Umum Tentara Pembebasan Rakyat (PLA), Universitas Emory, UW-Gene dan Universitas Fudan mempublikasikan hasil penelitian terbaru mereka tentang sindrom distrofi kuku tuli dominan dalam jurnal bergengsi “Cell Research” dalam bentuk “Letter to the Editor”. Artikel tersebut berjudul “De novo mutasi pada ATP6V1B2 merusak pengasaman lisosom dan menyebabkan sindrom tuli dominan- onychodystrophy. sindrom onychodystrophy”. Studi ini menggunakan sekuensing exome untuk mengidentifikasi mutasi de novo pada gen ATP6V1B2 sebagai penyebab ketulian yang diturunkan ini. Park Dai dari Rumah Sakit Umum PLA dan Prof Xi Lin dari Fakultas Kedokteran Universitas Emory, masing-masing adalah Prof. Dia berspesialisasi dalam perawatan bedah otitis media otosklerosis kronis, tuli sensorineural yang parah, dan tumor dasar tengkorak lateral, dan berspesialisasi dalam implantasi koklea, operasi stapes, dan prosedur peningkatan pendengaran lainnya. Dia adalah spesialis pertama di China yang melakukan implantasi elektroda lunak koklea, implantasi jembatan akustik, implantasi elektroda invasif minimal, dan operasi koklea invasif minimal. Sindrom tuli dominan-onychodystrophy (sindrom DDOD; MIM 124480) ditandai dengan tuli sensorineural bawaan dengan distrofi atau tidak adanya kuku. kekurangan gizi, osteodistrofi, keterbelakangan mental, dan kejang; MIM 220500) menonjol satu sama lain karena DOORS memiliki aspek keterbelakangan mental dan kejang. Baru-baru ini, mutasi TBC1D24 telah diidentifikasi sebagai penyebab sindrom DOORS. Sampai saat ini, enam keluarga dengan sindrom DDOD dari populasi etnis yang berbeda telah dilaporkan. Namun, etiologi molekuler DDOD masih belum jelas. Tim mengumpulkan tiga pedigree DDOD Cina dalam dua tahun terakhir. Pasien utama menunjukkan fenotipe yang sama, termasuk tuli sensorineural bawaan yang parah, tidak adanya kuku, dan hipoplasia falang tengah jari kelima. Tidak ada malformasi telinga bagian dalam atau cacat intelektual yang ditunjukkan. Ketiga pasien menjalani implantasi koklea unilateral pada usia 2,5, 2, dan 18 tahun, masing-masing. rehabilitasi bicara yang berhasil pada pasien DDOD lebih lanjut mengkonfirmasi perkembangan psikologis yang normal. Para peneliti melakukan pengurutan seluruh gen dari Spectrum 1 dan 2, termasuk pasien utama dan orang tua mereka. Enam gen varian ditemukan untuk dibagi antara dua pasien primer. Kemudian, 14 varian dari keenam gen yang sama ini diperiksa dengan pengurutan Sanger, dan dikombinasikan dengan beberapa analisis, ATP6V1B2 diidentifikasi sebagai gen potensial yang terkait dengan DDOD. Hasil ini selanjutnya dikonfirmasi lebih lanjut oleh pengurutan Sanger dari silsilah DDOD lainnya. Para peneliti kemudian menggunakan analisis endonuklease restriksi untuk melakukan analisis epidemiologi molekuler pada 1053 kontrol normal yang cocok secara etnis. Mutasi tidak terdeteksi pada populasi dengan pendengaran normal. Meskipun mutasi de novo ini, baru-baru ini telah terbukti memainkan peran utama dalam gangguan kecacatan intelektual pada manusia (misalnya, sindrom Dravet, sindrom Kabuki, dan sindrom Schinzel-Giedion), sangat jarang menemukan mutasi de novo yang sama pada tiga pasien DDOD yang tidak terkait ini. ATP6V1B2 mengkodekan komponen ATPase vesikular (V-ATPase), enzim multisubunit yang memediasi pengasaman organel dalam sel eukariotik. Untuk mengeksplorasi fungsi ATP6V1B2 di koklea, para peneliti menyiapkan model tikus knockout Atp6v1b2 spesifik koklea menggunakan morpholine-substituted zwitterion (MO). Atp6v1b2 MO disuntikkan secara mikro ke dasar koklea tiga hari setelah tikus lahir. Para peneliti menemukan bahwa sensitivitas pendengaran tikus tidak terpengaruh oleh prosedur injeksi ini. analisis western blot menunjukkan bahwa kadar Atp6v1b2 dalam neuron ganglion spiral menurun secara signifikan 7 hari setelah injeksi, dan 21 hari setelah injeksi, kadar Atp6v1b2 dalam aparatus spiral menurun secara signifikan. Selanjutnya, para peneliti menilai patogenisitas ATP6V1B2 dan menemukan bahwa mutasi ATP6V1B2 c.1516 C>T adalah mutasi underdosis tunggal (haploinsufficient). Kesimpulannya, penelitian ini menggunakan sekuensing whole-exome pada tiga pasien yang diidentifikasi secara independen dengan sindrom DDOD dan mengidentifikasi mutasi de novo (c.1516 C>T (p.Arg506X)) di ATP6V1B2 sebagai penyebab sindrom DDOD. Analisis epidemiologi molekuler menunjukkan bahwa mutasi tidak ada pada 1053 kontrol pendengaran normal yang cocok secara rasial. Dengan menggunakan model tikus, ditemukan bahwa defisiensi Atp6v1b2 dapat menyebabkan tuli sensorineural yang parah. Evaluasi patogenik in vitro mengungkapkan bahwa ATP6V1B2 p.Arg506X adalah mutasi underdosis tunggal yang menyebabkan pengasaman lisosom yang abnormal. Temuan ini memberikan dasar molekuler untuk diagnosis genetik DDOD, serta untuk intervensi terapeutik di masa depan.