Bagaimana cara mendiagnosis DA?
Diagnosis lengkap AD memerlukan pemeriksaan post-mortem otak untuk mencari patologi. Namun, diagnosis pra-mortem sekarang dapat mencapai 95% akurat dengan menggunakan kombinasi metode, termasuk riwayat terperinci dan pengujian neuropsikologis fungsi kognitif. Penyebab demensia lainnya perlu disingkirkan, seperti hipotiroidisme, kekurangan vitamin, infeksi, tumor, dan depresi. Penting juga untuk membedakan AD dari demensia neurodegeneratif lainnya, termasuk demensia frontotemporal, demensia tubuh Lewy dan penyakit Creutzfeldt-Jakob.
Pencitraan otak dan pemeriksaan cairan serebrospinal dapat membantu dalam diagnosis banding. MRI pada pasien AD sering menunjukkan atrofi area otak yang terkait dengan pembelajaran dan memori, serta berkurangnya metabolisme glukosa, sementara tes PET untuk deposit protein abnormal (Aβ) mengungkapkan peningkatan penyerapan ligan berlabel isotop. Abnormalitas SSP termasuk berkurangnya peptida Aβ dan peningkatan kadar protein tau.
Seberapa serius masalah yang terkait dengan DA?
Sangat serius! Hal ini disebabkan karena orang hidup lebih lama dan penuaan merupakan faktor risiko utama untuk DA. AD Society memperkirakan bahwa tanpa tindakan pencegahan yang efektif, jumlah penderita DA di Amerika Serikat akan meningkat dari 5 juta saat ini menjadi 11-16 juta pada tahun 2050, dan dari 26 juta saat ini menjadi lebih dari 100 juta di seluruh dunia. Hal ini akan memberikan beban yang serius pada sistem perawatan kesehatan karena perjalanan penyakit DA yang panjang, gangguan pada fungsi pasien dan biaya.
Apa saja penyebab dari AD?
Ada banyak penyebab dari AD. Banyak bukti menunjukkan bahwa penyakit neurodegeneratif, termasuk AD, terkait dengan akumulasi abnormal protein berbahaya dalam sistem saraf, termasuk Aβ, apolipoprotein E (apoE), protein yang terkait secara mikroskopis, tau, dan protein presinaptik sinuklein, yang juga dikaitkan dengan penyakit Parkinson. Dalam otak manusia normal dan organ lainnya, protein prekursor amiloid (APP) dicukur oleh β-sekretase dan γ-sekretase untuk menghasilkan Aβ, tetapi dengan cepat dibersihkan dari otak.
Tau dan sinuklein juga berkumpul untuk membentuk badan inklusi intra-neuronal yang disebut dengan neurogenic fibrillary tangles dan vesikel Lewy. Plak amiloid dan kekusutan neurogenik adalah lesi yang menjadi ciri khas AD, dan beberapa pasien juga memiliki vesikula Lewy di otaknya.
Bagaimana lesi ini berkontribusi terhadap gangguan kognitif?
Ini adalah topik hangat dalam penelitian saat ini. Secara umum diyakini bahwa Aβ dan tau menyebabkan aktivitas abnormal pada jaringan saraf, merusak sinapsis yang menjaga pembelajaran, memori, dan fungsi kognitif lainnya. Pada akhirnya, neuron yang sensitif mengalami atrofi dan mati sebagai respons terhadap eksitotoksisitas (stimulasi berlebihan reseptor pemancar pada neuron), gangguan kalsium, inflamasi, kekurangan energi dan faktor pertumbuhan. apoE4 dikaitkan dengan agregasi abnormal Aβ dan tau dan juga dapat merusak mitokondria dan sitoskeleton lainnya.
Aβ, tau, apoE, dan sinuklein berinteraksi dengan molekul lain untuk memengaruhi berbagai jalur pensinyalan untuk aktivitas saraf dan kelangsungan hidup. Tikus transgenik dan model eksperimental lainnya telah digunakan untuk mempelajari hubungan yang kompleks ini dan untuk mengidentifikasi kaskade biokimia yang paling penting dari sinyal yang terkait dengan perkembangan AD.
Apakah AD diturunkan?
Ya, etiologi sebagian kecil pasien dengan AD onset dini (mungkin <1%) dikaitkan dengan mutasi pada sejumlah gen yang bersifat autosomal dominan dan mengkode protein yang terlibat dalam produksi Aβ seperti APP, progerin 1 dan 2 (PS1, 2). Progerin adalah pusat enzimatik dari kompleks gamma-sekretase. Faktor risiko genetik yang paling terkait dengan sebagian besar AD adalah APOEε4, yang mengkode apoE4. Jumlah apoE3 yang lebih tinggi dan jumlah apoE2 yang lebih rendah pada apoE merupakan faktor protektif untuk AD. Lebih dari 60% pasien DA Kaukasia membawa setidaknya satu gen APOEε4. Varian genetik lain yang telah dikaitkan secara jelas dengan AD meliputi, gen apolipoprotein lain, clusterin (apoJ), protein transporter intraseluler PICALM dan komponen komplemen (3b/4b) reseptor 1, yang dapat memengaruhi kadar Aβ, fungsi sinapsis, dan peradangan. Apa sajakah faktor non-genetik itu? Faktor risiko AD juga dapat mencakup tingkat pendidikan yang rendah, trauma kepala yang parah, penyakit serebrovaskular, diabetes, dan obesitas. Namun, tidak jelas apakah menghindari faktor-faktor ini akan mengurangi terjadinya AD, terutama pada mereka yang memiliki gen risiko, yang diduga berinteraksi dengan gen penyakit lain dan faktor lingkungan. Seseorang yang sehat dapat mengembangkan AD lebih awal karena mutasi PS1, atau karena mereka membawa dua gen APOEε4, atau karena mereka membawa satu atau lebih gen yang tidak terlalu berisiko tetapi memiliki kelebihan berat badan atau diabetes. Apa hubungan antara penuaan dan DA? Penuaan adalah faktor risiko yang paling penting untuk AD. Bahkan mutasi dominan autosomal yang paling berisiko untuk AD biasanya tidak menyebabkan lesi yang signifikan hingga usia 40 atau 50 tahun. Ada beberapa mekanisme yang melindungi otak muda dari AD, termasuk faktor pertumbuhan tingkat tinggi, metabolisme energi yang baik, dan mekanisme pembersihan kesalahan pelipatan protein yang efektif serta perbaikan sel. Hilangnya mekanisme perlindungan ini berkontribusi terhadap perkembangan AD. Penuaan juga meningkatkan obesitas, diabetes, dan aterosklerosis, yang dapat berkontribusi terhadap perkembangan AD melalui mekanisme metabolik dan vaskular. Peradangan mungkin merupakan jalur umum untuk faktor-faktor ini, karena sel-sel kekebalan tubuh, terutama makrofag dan mikroglia dan astrosit, telah meningkatkan aktivitas inflamasi seiring bertambahnya usia. Beberapa dari peningkatan aktivitas ini bermanfaat, sementara yang lain dapat berkontribusi pada penyakit yang berkaitan dengan penuaan seperti AD. Apakah ada pengobatan yang tepat? Saat ini terdapat tiga kelas utama obat untuk AD: inhibitor asetilkolinesterase; antagonis reseptor glutamat; dan obat untuk depresi dan kelainan perilaku. AD menurunkan kadar asetilkolin di otak dan penghambatan enzim pengurai asetilkolinesterase meningkatkan neurotransmisi kolinergik. Eksitotoksisitas akibat stimulasi berlebihan pada reseptor glutamat dikaitkan dengan AD, sehingga memblokir reseptor ini dapat menjadi tindakan terapeutik. Beberapa uji klinis telah menunjukkan beberapa perbaikan pada AD dengan penghambatan asetilkolinesterase atau reseptor NMDA, meskipun efek ini kecil dan tidak menyembuhkan atau membalikkan AD. Apakah ada peran diet dan perubahan gaya hidup? Sering kali dianggap bahwa menerapkan pola makan dan gaya hidup sehat untuk menghindari kolesterol tinggi dan tekanan darah tinggi dapat membantu mencegah AD, karena ada hubungan antara penyakit pembuluh darah dan AD. Olahraga teratur meningkatkan faktor pertumbuhan di area otak memori otak. Studi epidemiologi telah menunjukkan bahwa keterlibatan sosial dan berpikir aktif juga dapat mengurangi risiko AD. Pada model tikus, peningkatan aktivitas dan lingkungan yang diperkaya dapat mencegah atau menunda timbulnya gejala seperti AD. Namun, kondisi kelompok kontrol yang relatif buruk dalam penelitian ini mungkin melebih-lebihkan manfaat dari 'lingkungan yang diperkaya'. Apakah ada pilihan pengobatan lain? Menurut saya, hal yang paling penting saat ini adalah mendaftarkan penderita DA dan keluarga mereka ke dalam uji klinis prospektif yang dirancang dengan cermat dan terkontrol dengan baik. Penting untuk meningkatkan proporsi pasien AD dan orang tua yang sehat dalam uji klinis. Sebaliknya, obat bebas dan obat herbal dengan efek yang belum terbukti tidak direkomendasikan sebagai "terapi diet". Klaim ketenaran untuk senyawa-senyawa ini terkenal bersifat sementara. Mereka juga menambahkan beban variabel pengganggu ('noise') yang merepotkan di antara Mereka juga menambahkan beban yang merepotkan berupa variabel pengganggu ('noise') di antara subjek uji coba dan mempersulit tugas merancang uji klinis yang informatif. Mengapa sebagian besar uji klinis obat gagal? Ada sejumlah alasan. Dalam beberapa kasus, uji coba telah menunjukkan bahwa target obat tidak mengatasi mekanisme patogenik utama. Dalam kasus lain, obat dapat memblokir satu jalur patogen, tetapi manfaat keseluruhannya mungkin kecil karena mekanisme patogen lain masih berperan dalam penyakit multifaktorial ini. Sebagai contoh, dalam uji coba agen anti-Aβ baru-baru ini, pembawa gen APOEε4 memiliki lebih banyak efek samping dan lebih sedikit efek terapeutik dibandingkan bukan pembawa gen tersebut. Juga sulit untuk menilai apakah obat mempengaruhi indikator yang paling relevan. Terdapat bukti substansial bahwa oligomer Aβ mengganggu fungsi sinapsis dan kognitif lebih dari plak amiloid. Jumlah plak dapat diukur dengan metode radiografi, tetapi kadar oligomer Aβ tidak dapat diukur pada pasien, sehingga tidak dapat dipastikan apakah pengobatan anti-Aβ dapat mengurangi kadar oligomer Aβ yang berbahaya. Kegagalan pengobatan juga dapat disebabkan oleh "terlalu sedikit, terlambat", dan DA dapat berkembang tanpa disadari selama bertahun-tahun. Beberapa kolega saya percaya bahwa bahkan apa yang disebut sebagai tahap klinis awal AD sebenarnya telah mencapai tahap perkembangan di mana fungsi otak tidak dapat dipulihkan. Mungkinkah membalikkan AD? Hal ini sebagian bergantung pada plastisitas otak, yang masih jauh lebih plastis daripada organ lain, meskipun faktor terkait AD seperti Aβ dan apoE4 merusak mekanisme pemulihan otak. Di sisi lain, menghilangkan faktor-faktor ini dapat memulihkan mekanisme perbaikan yang kuat, sehingga memperbaiki atau membantu mem-bypass sirkuit saraf yang rusak dan memungkinkan untuk mencapai pemulihan fungsional. Banyak orang menunjukkan pemulihan fungsi neurologis yang baik setelah kerusakan saraf akibat berbagai penyebab. Oleh karena itu, eksperimen diperlukan untuk menyelidiki apakah pemulihan fungsi yang serupa mungkin terjadi pada otak yang mengalami cedera AD setelah penghambat regenerasi dihilangkan. Apakah terapi sel punca tersedia? Ide terapi sel punca didasarkan pada kemungkinan sel punca menggantikan neuron yang rusak. Namun, tantangan tetap ada untuk AD karena penyakit ini mempengaruhi banyak neuron di berbagai daerah otak. Tidak jelas apakah sel punca dapat diinduksi untuk berdiferensiasi menjadi jenis sel ini dan apakah sel-sel ini dapat secara efektif berintegrasi ke dalam sirkuit saraf yang rusak, terutama dalam lingkungan yang merugikan dari AD, yang penuh dengan protein dan mediator inflamasi yang berbahaya. Penghapusan faktor-faktor yang merusak berkontribusi pada regenerasi dan perbaikan. Efek sel punca saat ini adalah berfungsi sebagai model untuk mempelajari berbagai etiologi DA. Kini dimungkinkan untuk mengisolasi sel punca pluripoten dari sel kulit pasien dan membuatnya berdiferensiasi menjadi neuron atau sel otak lainnya. Membandingkan model sel ini dapat membantu mengidentifikasi faktor penyebab dan gen pengatur pada pasien yang berbeda. Apakah pencegahan dapat dilakukan? Pengobatan profilaksis harus dimulai beberapa tahun sebelum gejala pertama DA muncul. Menjalani pengobatan dalam jangka waktu yang lama membutuhkan obat dengan efek samping minimal serta kemampuan untuk mengidentifikasi orang dengan faktor risiko yang signifikan. Meskipun telah ada beberapa kemajuan penelitian, saat ini kami tidak memiliki biomarker awal yang dapat diandalkan. Sebuah studi neuroimaging AD sekarang sedang dilakukan untuk menentukan apakah pengukuran perubahan volume otak, metabolisme glukosa dan pengendapan amiloid di otak, cairan serebrospinal Aβ dan kadar tau akan membantu mengidentifikasi orang-orang yang berisiko. Studi proteomik plasma telah mengungkapkan sejumlah 'sidik jari' protein yang dapat digunakan dalam diagnosis dini DA. Meskipun sekuensing seluruh genom belum tersedia sebagai alat skrining rutin, skrining untuk mutasi genetik dominan yang diketahui seperti APP, PS1, PS2, dan APOEε4 sangat menarik. Apakah semua orang perlu diuji secara genetik? Sejumlah faktor perlu dipertimbangkan, termasuk riwayat keluarga, harapan hidup, dan harapan pencegahan penyakit. Jika ada kasus AD onset dini dalam keluarga dan Anda berencana untuk memiliki anak, maka skrining untuk mutasi dominan autosomal yang terkait dengan AD adalah tepat. Kesimpulannya, skrining genetik untuk AD hanya boleh dilakukan dengan saran dari dokter dan konselor genetik yang berpengalaman. Banyak dokter tidak merekomendasikan skrining untuk APOEε4 dan gen kerentanan lainnya karena meskipun gen-gen ini merupakan faktor risiko, beberapa pembawa gen ini tidak mengembangkan DA. Kurangnya tindakan pencegahan yang efektif juga berarti bahwa menentukan risiko seseorang terkena penyakit ini tidak terlalu berarti, meskipun dapat membantu dalam mengalahkan penyakit ini. Apakah ada harapan bagi kami? Tentu saja ada. Seiring dengan meningkatnya pemahaman kita tentang mekanisme AD, obat akan dikembangkan yang menargetkan penyebabnya daripada gejalanya, dan beberapa obat tersebut sudah dalam uji klinis, dan masih banyak lagi yang sedang dikembangkan. Karakterisasi faktor risiko berskala besar dengan menggunakan genomik dan proteomik memungkinkan kami untuk mengidentifikasi obat mana yang memberikan respons terbaik untuk berbagai jenis pasien. Memilih pasien yang paling representatif akan meningkatkan efisiensi uji klinis dan membantu memberikan panduan tentang strategi pengobatan protektif jangka panjang.