Fungsi sistem saraf bergantung pada pembentukan dan pemeliharaan koneksi sinaptik yang akurat antara neuron dan sel target, dan protein pada situs sinaptik memainkan banyak peran pengaturan yang kompleks dan penting, seperti mengendalikan rangsangan membran, menanamkan reseptor mediator neuron, menjaga stabilitas ion kalsium intraseluler, dan mempertahankan aktivitas protein kinase dan fosfodiesterase. Berbagai faktor lingkungan dan kondisi stres, seperti kadar kalsium bebas, perubahan pH, proses redoks, konsentrasi ATP dan radikal bebas, perubahan potensial lokal, dll., mempengaruhi fungsi protein dalam jaringan otak, sementara kelainan dalam sintesis protein, degradasi, dan konformasi spasial juga mengurangi fungsi protein, yang menjadi elemen penting dalam terjadinya dan berkembangnya gangguan neurodegeneratif, seperti penyakit Alzheimer, penyakit Parkinson, dan penyakit neuron motorik. Penyakit Alzheimer (AD), penyakit Parkinson, penyakit neuron motorik, dan penyakit neurodegeneratif lainnya telah menjadi elemen kunci dalam perkembangan penyakit neurodegeneratif, dan telah menerima perhatian yang meningkat sebagai target terapi yang berharga dalam penyakit neurodegeneratif. Pertama kali dideskripsikan seabad yang lalu oleh psikiater Jerman, Alois Alzheimer, penyakit Alzheimer adalah penyebab paling umum dari demensia progresif pada populasi lansia. Berbagai laporan dalam literatur menunjukkan bahwa sekitar 5 persen dari populasi lansia pada tahap usia 65 tahun memiliki penyakit Alzheimer, dengan prevalensi yang meningkat hampir secara eksponensial dengan setiap peningkatan usia lima tahun, dan bahkan terdapat pada hampir separuh dari populasi yang berusia 85 tahun ke atas. Sebagai kondisi neurodegeneratif kronis, penyakit Alzheimer menyebabkan penurunan fungsi kognitif yang progresif, seperti kehilangan memori, gangguan penilaian, kurangnya logika, disorientasi dan penurunan bahasa, serta perubahan perilaku dan bahkan kepribadian. Meskipun patogenesis penyakit Alzheimer sangat kompleks dan melibatkan berbagai teori seperti defisit neurotransmitter kolinergik, neurotoksisitas yang diperantarai oleh asam amino rangsang, toksisitas logam (seng dan tembaga), respons inflamasi dan abnormalitas metabolisme lipid, perubahan patologis yang khas pada plak pikun dan kekusutan neurofibril yang diamati pada otopsi jaringan otak pasien penyakit Alzheimer telah membuat banyak peneliti berfokus pada abnormalitas pada metabolisme protein. dalam patogenesis penyakit Alzheimer. Plak pikun adalah kerusakan ekstraseluler pada neuron neurologis, dan baru pada tahun 1980-an diketahui dari pembuluh darah otak pasien penyakit Alzheimer, serta dari pemurnian protein inti plak pikun dan analisis beberapa sekuens asam amino, bahwa komponen intinya terdiri dari peptida β-amiloid (Aβ) yang dikelilingi oleh neuron yang mengalami degeneratif, mikroglia yang teraktivasi, dan astrosit yang teraktivasi. Ada banyak bukti bahwa akumulasi β-amiloid (khususnya peptida Aβ42) dalam jaringan otak memulai serangkaian reaksi berjenjang yang pada akhirnya menyebabkan defisit neuron, degenerasi saraf, dan timbulnya demensia. Faktanya, Aβ bukan hanya konsekuensi abnormal atau patologis dari proses metabolisme yang awalnya dipertimbangkan untuk APP, tetapi β-amiloid dapat dideteksi dalam plasma dan cairan serebrospinal pada kultur sel normal dan pada populasi yang sehat. kelebihan produksi Aβ, khususnya Aβ42, berkurangnya pembersihan, agregasi dan oligomerisasi, aktivasi sel glial pada saat pengendapan, dan kerusakan sinapsis dan neuron merupakan proses utama yang terlibat dalam teori amiloid penyakit Alzheimer. doktrin protein sebagai proses utama. Peptida beta amiloid adalah fragmen hidrolitik proteolitik dari protein prekursor amiloid (APP), yang biasanya diproduksi oleh pembelahan berurutan oleh protease yang dikenal sebagai α, β, dan γ sekretase. APP dipandang sebagai struktur protein berlabuh transmembran yang terdiri dari urutan sinyal, daerah ekstramembran yang besar, domain transmembran tunggal, dan ujung karboksil (ujung) sitosol intraseluler yang kecil. α sekretase, sebagai komponen dari keluarga metaloproteinase α-sekretase, anggota keluarga metaloproteinase, terlibat dalam pembelahan urutan Aβ itu sendiri dan tidak dianggap berkontribusi pada pembentukan peptida amiloid, sementara percobaan telah menunjukkan bahwa agonis reseptor asetilkolin muskarinik merangsang aktivitas α-sekretase dan mengurangi produksi Aβ dalam kultur sel. β-sekretase, pertama kali diidentifikasi dan dikloning pada tahun 1999, adalah protease aspartil yang terikat membran yang membelah daerah ekstrafungsional dari protein prekursor amiloid dan berkontribusi pada pelepasan daerah ekstrafungsional protein prekursor amiloid α dan pelepasan β; γ-secretase pada akhirnya membongkar struktur domain transmembran dari ujung karboksil (terminal) APP, melepaskan p3 dan Aβ ke ekstraseluler serta melepaskan struktur domain intraseluler APP ke sitosol. Karena itu, β dan γ sekretase memainkan peran penting dalam pembentukan β amiloid pada penyakit Alzheimer, dan penggunaan inhibitor β dan γ sekretase untuk mengurangi tingkat β amiloid atau untuk mengurangi pembentukan β amiloid, untuk memblokir atau menunda timbulnya degenerasi saraf dan demensia telah menjadi pilihan saat ini target terapi obat, dan sejumlah besar studi uji coba obat praklinis dan klinis telah dilakukan. Pasien dengan penyakit Alzheimer familial onset dini sering dianggap terkait dengan kelebihan produksi β-amiloid karena varian gen APP autosomal dan progerin; Namun, bukti kelebihan produksi β-amiloid kurang pada pasien penyakit Alzheimer yang lebih tersebar luas, menunjukkan bahwa Aβ menumpuk di jaringan otak pasien dengan pembersihan β-amiloid yang berkurang. Enzim yang diketahui dapat meningkatkan degradasi β-amiloid termasuk neprilysin (NEP), enzim insulinolitik (IDE), matriks metaloproteinase (MMP), enzim pengubah endotelin (ECE), enzim pengubah angiotensin, enzim fibrinolitik, dan protease histon (CatB). Beberapa bukti menunjukkan bahwa kekurangan enzim-enzim ini meningkatkan kadar Aβ, sedangkan tingkat sekresi yang tinggi dari enzim-enzim ini menghasilkan penurunan kadar Aβ yang signifikan. Aktivitas enzim yang mendorong degradasi β-amiloid berkaitan erat dengan usia, misalnya, seiring bertambahnya usia, NEP dan IDE menjadi kurang selektif pada struktur yang rentan terhadap jaringan otak seperti hipokampus dan korteks temporal, yang merupakan struktur anatomis yang juga sering kali menjadi tempat pengendapan β-amiloid yang pertama dan spesifik. Sebaliknya, keberadaan Aβ dalam jumlah besar pada gilirannya dapat mengaktifkan enzim pengurai β-amiloid seperti MMP, enzim fibrinolitik, dan CatB, tetapi percobaan pada hewan menunjukkan bahwa fenomena ini hanya terjadi pada hewan yang lebih muda tetapi tidak pada hewan yang lebih tua, yang menunjukkan adanya mekanisme perlindungan terkait usia. Lebih sulit untuk meningkatkan aktivitas enzim pendegradasi β-amiloid yang dapat meningkatkan enzim pendegradasi β-amiloid daripada mempelajari protease inhibitor, dan beberapa enzim itu sendiri terlibat dalam sejumlah fungsi fisiologis yang penting, misalnya, IDE mengatur kadar insulin dan mengontrol glukosa darah, dan NEP memodulasi kadar peptida natriuretik jantung, yang berkaitan erat dengan tekanan darah. Enzim pendegradasi β-amiloid dipengaruhi oleh sejumlah faktor, misalnya, kolesistokinin mungkin terlibat dalam enzim pendegradasi β-amiloid melalui pengaruhnya terhadap pembalikan protein dan Adanya inhibitor enzim pengurai β-amiloid endogen juga mengatur enzim pengurai β-amiloid, misalnya, aktivitas CatB dihambat oleh cysteine protease inhibitor (CysC), dan tingkat CysC pada neuron yang rentan dan cairan serebrospinal pasien penyakit Alzheimer meningkat secara signifikan. Penerapan strategi secara simultan untuk mengurangi produksi β-amiloid yang berlebihan dan untuk mendorong percepatan degradasi dapat diharapkan sebagai pendekatan yang lebih efektif dalam pengobatan penyakit Alzheimer di masa depan. Seperti yang disebutkan sebelumnya, β-amiloid dapat dideteksi dalam plasma dan cairan serebrospinal dari kultur sel normal dan populasi yang sehat, dan hasil laboratorium berspekulasi bahwa peptida β-amiloid dapat memiliki efek neurotropik dan neurotoksik, dan bahwa neurotoksisitasnya sebagian terkait dengan keadaan agregasi β-amiloid dan pemadatan struktur Aβ. Aβ kohesif yang menua bersifat neurotoksik, sedangkan Aβ larut yang baru lahir tidak bersifat neurotoksik. Peptida β-amiloid memberikan neurotoksisitas ketika konformasi spasialnya berubah dari struktur α-heliks (monomer) menjadi struktur oligomer (oligomer) dengan mengalami pelipatan β. Mencegah oligomerisasi molekul kecil Aβ dan dengan demikian efek toksik adalah target lain untuk pilihan terapi pada penyakit Alzheimer. Ion tembaga dan seng dapat mengintervensi agregasi Aβ, dan uji klinis telah dilakukan dengan menggunakan pengkelat logam seperti hidroksiquin terklorodinasi. Pendekatan imunologi aktif atau pasif untuk menghasilkan antibodi terhadap β-amiloid, sehingga mengurangi pembentukan Aβ dan meningkatkan degradasi Aβ telah mengkonfirmasi kemungkinan dan keefektifannya pada tingkat neuropatologis dan hewan percobaan, tetapi skenario keefektifan tersebut termasuk status peningkatan fungsi kognitif pasien dalam uji klinis obat pada manusia, serta pertimbangan keamanan yang timbul dari perawatan imunologi belum atau sedang diamati. Kekusutan neurofibriler adalah karakteristik perubahan patologis lain dari penyakit Alzheimer, di mana protein terkait mikrotubulus terfosforilasi, tau, merupakan komponen utama. Penelitian telah menunjukkan bahwa tau memperburuk disfungsi otak yang disebabkan oleh Aβ dan eksitotoksin, dan bahkan pengurangan sebagian kadar tau secara dramatis dapat mengurangi atau mencegah efek buruk dari faktor-faktor ini. Oleh karena itu, tau telah menarik perhatian luas sebagai kandidat target terapeutik tidak hanya pada penyakit Alzheimer, tetapi juga pada kelainan neurologis lain yang melibatkan eksitotoksisitas, seperti stroke dan epilepsi. Gen tau manusia terletak pada kromosom 17q21 dan mengandung setidaknya 16 ekson. penyambungan selektif mRNA menghasilkan lebih dari enam isoform protein tau, dan modifikasi pasca-translasi menambah kompleksitas isoform protein ini. tau adalah protein terkait mikrotubulus utama yang biasanya ditemukan di akson, dan dianggap memainkan peran inisiasi dan stabilisasi dalam perakitan mikrotubulus, dan secara patologis, tau berinteraksi dengan sitoskeleton. Dalam kondisi patologis, tau berinteraksi dengan molekul sitoskeleton aktin, memediasi perubahan bentuk tulang belakang dendritik serta plastisitas sinaptik. Pada tingkat neurobiokimia, fosforilasi tau atau hiperfosforilasi, meskipun diatur oleh berbagai faktor, merupakan komponen utama dalam pemeliharaan kemanjuran fisiologis normal atau dalam perkembangan gangguan neurologis. fosforilasi tau memfasilitasi perakitan mikrotubulus, sedangkan hiperfosforilasi yang menyimpang mengganggu fungsi fisiologis normal dengan mengurangi kapasitas pengikatan dan penstabilan tau dan mikrotubulus, dan, sebaliknya, hilangnya fungsi karena protein tau patologis dapat dibalik. Sebaliknya, hilangnya fungsi akibat protein tau patologis dapat dipulihkan dengan defosforilasi. Ketidakseimbangan antara kinase dan fosfatase merupakan faktor kunci yang menyebabkan hiperfosforilasi, dan regulasi aktivitas kinase dan fosfatase untuk mengurangi perubahan neurodegeneratif yang diinduksi oleh protein tau telah menjadi topik penelitian yang hangat dengan aplikasi klinis yang potensial. Protein tau memiliki lebih dari 30 situs fosforilasi, dan sejumlah besar kinase yang diarahkan prolin dan non-prolin telah terbukti mampu memfosforilasi protein tau secara in vitro, termasuk glikogen sintase kinase (GSK3-b), cdk5, ekstraseluler sinyal yang diatur kinase-2 (ERK2), kinase yang diatur oleh afinitas mikrotubulus (MARK), protein kinase A (PKA), protein kinase yang diaktifkan oleh stres (SAPK), keluarga SAPK, dan kinase lainnya. Keluarga SAPK), Ca2+ / protein-dependent kinase II yang diatur oleh kalsium dan kasein kinase I dan II. Telah ditemukan bahwa ekspresi berlebih dan peningkatan aktivitas enzim-enzim ini menyebabkan protein tau menjadi sangat terfosforilasi dan teragregasi, yang pada gilirannya menyebabkan timbulnya deaferensiasi saraf dan degenerasi saraf. Penghambatan aktivitas enzim ini, seperti penggunaan lithium dapat menghambat GSK3 dan mengurangi fosforilasi protein tau yang berlebihan serta menurunkan tingkat protein tau yang tidak larut yang teragregasi. Aktivitas protein tau fosfatase berkurang secara signifikan pada otak pasien dengan penyakit Alzheimer dibandingkan dengan kontrol. Protein fosfatase PP2A, PP2B, dan pada tingkat yang lebih rendah PP1 terlibat dalam regulasi fosforilasi protein tau, dan oleh karena itu, selain menghambat aktivitas kinase, memulihkan atau meningkatkan aktivitas protein fosfatase tau juga menghambat fosforilasi protein tau yang berlebihan. antagonis reseptor NMDA Memantine telah terbukti efektif dalam pengobatan pasien dengan penyakit Alzheimer sedang hingga berat, dan salah satu mekanisme yang mungkin adalah melalui penggunaan kinase PP2A. Salah satu mekanisme yang mungkin terletak pada pemulihan aktivitas enzim PP2A melalui jalur pensinyalan PP2A. Selain itu, mirip dengan β-amiloid, protein tau yang dapat larut tidak bersifat sitotoksik, tetapi hanya jika fragmen protein tau yang diproduksi secara berlebihan membentuk keadaan teragregasi, dan penggunaan penghambatan agregasi protein tau dianggap dapat mengurangi neurotoksisitas protein tau yang terfosforilasi berlebihan secara abnormal.