Pengobatan GIST
Tim MDT harus mencakup ahli patologi, ahli radiologi, ahli bedah, ahli onkologi medis, serta ahli gastroenterologi dan dokter kedokteran nuklir. Dianjurkan agar para spesialis berkonsultasi di pusat sarkoma dan GIST atau melalui jaringan telemedicine. Model MDT di Cina masih dalam tahap awal dan tidak realistis di Cina saat ini untuk mengamanatkan secara hukum bahwa semua pasien dengan keganasan harus dirawat dalam model MDT, seperti halnya di Inggris. Namun, untuk penyakit langka seperti GIST, MDT perlu diadopsi di pusat onkologi dan wilayah yang besar, terutama untuk kekambuhan metastatik atau kasus yang resistan terhadap obat.
GIST terbatas
Reseksi bedah adalah standar perawatan untuk GIST terbatas. Namun demikian, pedoman NCCN menekankan prinsip-prinsip onkologis dan menyarankan bahwa pembedahan laparoskopi dapat dipertimbangkan untuk GIST di lokasi anatomi tertentu (kelengkungan lambung yang lebih besar, antrum lambung, jejunum) jika sesuai.
Konsensus ahli Cina tidak secara rutin merekomendasikan pembedahan laparoskopi, tetapi merekomendasikan agar dilakukan di pusat yang berpengalaman, dengan rekomendasi kuat untuk penggunaan “kantong pengambilan”, dengan perhatian khusus untuk menghindari pecahnya tumor. Karena tidak ada bukti yang jelas bahwa pembedahan R1 mempengaruhi kelangsungan hidup pasien secara keseluruhan, jika pembedahan R0 diperkirakan memiliki dampak serius pada fungsi organ dan terapi pra operasi yang ditargetkan tidak dilakukan, pembedahan R1 (khususnya sisa sel tumor pada margin spesimen) adalah pilihan berdasarkan komunikasi yang memadai dengan pasien, terutama untuk GIST risiko rendah dengan tingkat bukti IV-B.
Pedoman ESMO menyarankan bahwa operasi ulang adalah pilihan dalam kasus setelah operasi R1. Namun demikian, NCCN tidak menganggap operasi ulang sebagai hal yang tepat dalam kasus-kasus ini. Meskipun konsensus ahli Tiongkok memenuhi rekomendasi ESMO, namun operabilitasnya dalam praktik klinis terbatas. Publikasi penulis sebelumnya (tanpa imatinib ajuvan pasca operasi) menunjukkan prognosis yang buruk untuk pasien R1, tetapi tidak ada data yang menunjukkan bahwa pasien R1 memiliki prognosis yang buruk dengan agen target ajuvan pasca operasi yang standar.
Untuk pasien dengan risiko tinggi kekambuhan GIST, imatinib oral adjuvan pasca operasi selama 3 tahun adalah standar perawatan dengan tingkat bukti I-A. Meskipun demikian, sampai saat ini belum ada bukti apakah obat ini dapat dihentikan setelah 3 tahun. Analisis yang cermat dari studi SSGXVIII, yang merupakan bukti klinis tingkat tertinggi, menunjukkan bahwa kurva kelangsungan hidup pasien dalam kelompok pengobatan ajuvan 1 tahun dan 3 tahun turun drastis sekitar 10 bulan setelah penghentian, cukup menunjukkan bahwa pengobatan ajuvan selama 3 tahun tidak cukup untuk setidaknya beberapa pasien ini. Oleh karena itu, penulis menyarankan bahwa komunikasi yang memadai dengan pasien harus dilakukan berdasarkan kasus per kasus, terutama pada beberapa kasus berisiko sangat tinggi seperti pecahnya tumor, non-lambung, dan yang terjadi di kolorektum, di mana tidak bijaksana untuk menghentikan obat setelah 3 tahun.
Pedoman ESMO memberikan penekanan khusus pada pasien dengan ruptur tumor intraoperatif, yang harus dianggap sebagai kasus risiko sangat tinggi. Konsensus Pakar Cina secara khusus menekankan bahwa pengobatan ajuvan yang lebih lama harus dipertimbangkan untuk pasien yang mengalami ruptur tumor, dan tidak ada bukti lebih lanjut tentang durasi optimal pengobatan ajuvan untuk pasien tersebut.
Salah satu kekurangan pedoman ESMO adalah bahwa pedoman ini tidak membahas pengelolaan efek samping obat yang ditargetkan. Sebaliknya, pedoman NCCN mencurahkan cukup banyak detail untuk pengelolaan dosis dan efek samping imatinib, sunitinib dan regorafenib. Misalnya, jika efek samping serius yang mengancam jiwa terjadi selama adjuvan pascaoperasi, atau pengobatan imatinib praoperasi, dan perawatan suportif terbaik tidak dikelola dengan baik, lebih banyak sunitinib dapat dipertimbangkan. Dalam praktik klinis saya dalam beberapa tahun terakhir, penulis telah mengalami beberapa kasus pneumonia interstitial dan dermatitis kulit eksfoliatif umum selama terapi imatinib ajuvan pasca operasi, yang tidak hanya memerlukan penghentian obat segera tetapi juga terapi hormonal selama lebih dari 1 tahun. Oleh karena itu, pembaca diingatkan bahwa mereka harus menganggap serius efek samping yang jarang terjadi.
Pengujian genetik sangat penting dalam menentukan terapi ajuvan pasca operasi, misalnya, pasien dengan GIST dengan mutasi PDGFA D842V tidak cocok untuk terapi ajuvan apa pun. pedoman NCCN secara khusus menyatakan bahwa dasatinib telah terbukti efektif pada pasien dengan mutasi PDGFA D842V yang sangat resisten terhadap imatinib dan oleh karena itu dapat menjadi pilihan untuk kelompok pasien ini. Untuk pasien GIST dengan mutasi ekson 9, dosis awal terapi adjuvan adalah 800mg/hari. Karena perbedaan fisik, konsensus ahli Cina merekomendasikan dosis awal 600mg (sama di bawah). Karena GIST yang terkait dengan neurofibromatosis tipe I tidak sensitif terhadap imatinib, pasien tidak boleh menerima terapi ajuvan. Kesesuaian GIST negatif SDH tipe liar untuk terapi ajuvan tidak meyakinkan. Dalam beberapa tahun terakhir, karena penyebaran dan popularitas teknologi pengujian genetik, konsensus ahli Cina juga merekomendasikan pengujian genetik sebelum dimulainya terapi ajuvan untuk menentukan rejimen pengobatan ajuvan berdasarkan jenis mutasi genetik yang berbeda.
Dalam kasus di mana pembedahan R0 tidak diharapkan, atau di mana pembedahan dapat sangat membahayakan fungsi organ, imatinib oral pra operasi adalah standar perawatan, dengan tingkat bukti IV-A. Tiga pedoman utama sepakat penuh tentang hal ini, dengan Konsensus Pakar Cina mencantumkan lima kondisi di mana pengobatan pra operasi sesuai. Karena terbatasnya data dalam literatur tentang perawatan pra operasi, baik ESMO dan NCCN merekomendasikan 6-12 bulan untuk perawatan pra operasi berdasarkan temuan uji klinis BFR14.
Konsensus pakar Tiongkok merekomendasikan untuk melakukan pembedahan sekitar 6 bulan. Namun, dalam praktik klinis, keputusan harus dibuat berdasarkan pasien per pasien, dan penulis telah menangani sejumlah kecil kasus di mana pengobatan pra-operasi telah dilakukan selama lebih dari satu tahun. Sangat disarankan agar pengujian genetik dilakukan sebelum dimulainya pengobatan pra-operasi untuk menyingkirkan mutasi yang tidak sensitif atau resisten, dan bahwa dosis awal disesuaikan menjadi 800 mg untuk mutasi ekson 9. Pencitraan fungsional dapat digunakan untuk menilai respons tumor terhadap pengobatan dalam beberapa minggu.
Pedoman ESMO menyarankan bahwa pembedahan aman setelah beberapa hari atau bahkan satu hari penghentian. Pedoman NCCN secara khusus menyatakan bahwa pembedahan aman segera setelah penghentian imatinib dan bahwa imatinib oral dapat dilanjutkan segera setelah pasien dapat minum obat oral setelah pembedahan. Waktu pengenalan kembali perlu ditentukan oleh pemulihan pasien atau penilaian klinis. Konsensus ahli Tiongkok merekomendasikan penghentian obat selama satu minggu untuk mengurangi dampak pada pembedahan efek samping oedema jaringan yang disebabkan oleh obat tersebut. Penulis pernah mengalami kasus pasien yang menggunakan sunitinib yang dioperasi setelah 1 minggu lepas dari obat dan masih memiliki fistula usus multipel dan prognosis perpanjangan luka. Oleh karena itu, direkomendasikan bahwa pasien yang menggunakan sunitinib oral harus memberikan waktu penghentian pra-operasi yang cukup untuk memastikan operasi yang aman.
GIST Metastatik
Untuk pasien dengan GIST yang tidak dapat dioperasi dan metastasis karena perkembangan lokal, imatinib oral adalah standar perawatan bahkan jika pasien telah menerima terapi imatinib ajuvan sebelumnya dan belum mengalami kekambuhan metastasis selama pengobatan, dosis standar adalah 400 mg, Tingkat Bukti I-A. Untuk mutasi ekson 9, dosis awal harus 800 mg. Setelah pengobatan dimulai, penting untuk tidak menghentikan atau mengurangi dosis.
Gangguan pengobatan dapat menyebabkan pertumbuhan tumor yang cepat dan dokter harus segera menginformasikan kepada pasien tentang pentingnya kepatuhan terhadap pengobatan, menyadari interaksi obat dan makanan lain yang bersamaan dengan imatinib, dan mengelola efek samping dengan segera. Data retrospektif menunjukkan prognosis yang buruk dalam kasus di mana konsentrasi obat plasma tidak tercapai. Pemantauan konsentrasi darah dianjurkan pada pasien yang menggunakan dosis terpisah dalam tiga situasi berikut: 1) pasien yang menggunakan obat lain yang bersamaan yang dapat mempengaruhi konsentrasi darah imatinib atau pasien yang telah menjalani operasi sebelumnya; 2) toksisitas berat yang tidak diinginkan; 3) perkembangan 400 mg memaksa peningkatan dosis menjadi 800 mg.
Karena potensi resistensi obat sekunder, efikasi harus dipantau secara ketat selama periode awal terapi yang ditargetkan. Pada pasien yang merespons pengobatan dengan baik, reseksi lengkap lesi metastasis residual dapat memberikan manfaat kelangsungan hidup. Karena kurangnya bukti yang memadai, waktu intervensi bedah dan pemilihan kasus perlu disesuaikan secara individual berdasarkan komunikasi pasien yang memadai. Bukti yang terbatas menunjukkan bahwa intervensi bedah dapat menjadi pilihan dalam kasus-kasus tertentu dengan perkembangan terbatas pada terapi imatinib berkelanjutan, di mana tingkat buktinya hanya V-C.
Setelah perkembangan tumor atau intoleransi imatinib telah ditetapkan, pengobatan lini kedua standar adalah sunitinib dengan tingkat bukti I-B. Dosis 4 minggu dan rejimen istirahat 2 minggu umumnya digunakan. Meskipun studi terkontrol secara acak masih kurang, data menunjukkan bahwa 37,5 mg/hari, yang diminum secara oral terus menerus, mungkin lebih efektif dan ditoleransi dengan lebih baik oleh pasien. Oleh karena itu, yang terakhir ini bisa menjadi alternatif. Studi acak terkontrol plasebo prospektif telah mengonfirmasi bahwa regorafenib 160mg/hari yang diminum secara terus-menerus selama 3 minggu dengan jeda satu minggu secara signifikan memperpanjang waktu bebas dari perkembangan penyakit pada pasien yang mengalami kemajuan dalam pengobatan sunitinib.
Karena regorafenib telah tersedia secara klinis di Eropa, regorafenib direkomendasikan sebagai pilihan pengobatan lini ketiga standar untuk kasus resistensi imatinib dan sunitinib atau perkembangan penyakit, dengan tingkat bukti I-B. Pedoman NCCN juga merekomendasikan regorafenib sebagai indikasi untuk perkembangan penyakit setelah imatinib dan sunitinib. Namun demikian, hingga saat ini, regorafenib tidak tersedia di daratan Tiongkok.
Studi dari Korea telah menunjukkan bahwa pasien dengan perkembangan penyakit setelah imatinib dan sunitinib masih dapat memperoleh manfaat dari penggunaan imatinib oral lagi, model pengobatan yang disebut sebagai model GSG (imatinib-sunitinib-imatinib). Pedoman NCCN merekomendasikan penggunaan sorafenib, nilotinib, dan dasatinib setelah perkembangan penyakit setelah imatinib, sunitinib, dan regorafenib, yang terakhir ini sangat cocok untuk pasien dengan PDGFA. Mutasi D842V.
Penilaian efikasi
Pedoman ESMO edisi 2014 tidak ada pembaruan lebih lanjut, dengan penekanan khusus pada fakta bahwa penilaian yang akurat bukanlah tugas yang mudah dan sering kali memerlukan penggunaan spesialis atau tim yang berpengalaman. Sebagian besar kasus akan menunjukkan pengurangan volume tumor setelah penggunaan obat anti-TKI yang efektif, tetapi beberapa kasus hanya akan menunjukkan perubahan densitas tumor pada CT scan, yang dapat mengindikasikan bahwa pengurangan tumor akan terjadi. Perubahan pencitraan ini harus dianggap sebagai respons tumor terhadap obat.
Dalam beberapa kasus, adanya penurunan densitas tumor pada CT scan, bahkan jika ada peningkatan volume tumor, dapat mengindikasikan bahwa pengobatannya efektif. Dalam kasus individual, penurunan kepadatan tumor secara umum dapat menghasilkan apa yang tampak seperti ‘nodul baru’. PET-CT dapat memberikan bukti awal yang sangat sensitif mengenai respons tumor dan khususnya berguna dalam kasus terapi translasi. Penting untuk dicatat, bahwa perkembangan tumor tidak selalu disertai dengan peningkatan volume, dan bahwa beberapa area peningkatan densitas tumor di dalam tumor dapat mengindikasikan perkembangan tumor.