Risiko terbesar hipoglikemia neonatal adalah kerusakan neurologis, yang dapat menyebabkan gejala sisa neurologis yang serius, termasuk keterbelakangan mental dan motorik, gangguan penglihatan dan pendengaran, cerebral palsy, dan epilepsi interiktal. Kehadiran dan keparahan gejala sisa tergantung pada derajat dan durasi hipoglikemia pada bayi baru lahir, serta kondisi dan pengobatan lain yang ada bersamaan. Glukosa dan oksigen adalah zat yang paling esensial untuk mempertahankan metabolisme otak, dan hampir semua energi otak berasal dari metabolisme aerobik glukosa. Glukosa memasuki sel-sel otak dan dikatalisis oleh serangkaian enzim untuk menghasilkan piruvat melalui enzim anaerobik. Dengan adanya oksigen, H+ dan elektron yang dihasilkan memasuki rantai pernapasan melalui siklus asam trikarboksilat dan berinteraksi dengan oksigen untuk menghasilkan adenosin trifosfat (ATP) dalam jumlah besar, yang merupakan sumber energi utama bagi otak. Tidak seperti hati, otak tidak dapat menyimpan glikogen dan hanya disuplai glukosa oleh sirkulasi darah yang konstan. Pada saat lahir, hati belum menyimpan cukup glikogen, otak memiliki glukosa yang terbatas dari glikogenolisis hati, dan rentan terhadap penyakit penyerta pascakelahiran, seperti hipoksia dan infeksi, yang dapat menghabiskan banyak energi, sehingga membuat bayi yang baru lahir rentan terhadap hipoglikemia. Hiperglikemia kronis pada ibu diabetes menyebabkan peningkatan produksi insulin janin dan overstimulasi pankreas, menyebabkan hiperplasia sel beta tingkat tinggi dan peningkatan aktivitas seperti insulin dengan hiperinsulinemia, dan gangguan tiba-tiba pasokan glukosa ibu setelah melahirkan janin, tetapi dengan hiperinsulinemia, yang menyebabkan hipoglikemia pada bayi baru lahir. Pada bayi baru lahir, apabila konsentrasi glukosa darah turun secara signifikan, zat lain menggantikan glukosa untuk menyediakan energi bagi otak, seperti laktat, piruvat, asam lemak bebas, gliserol dan asam keto. Namun demikian, ini bukanlah donor energi yang optimal, karena prekursornya (protein dan fosfolipid) sebagian besar merupakan zat struktural (donor non-energi), yang digunakan sebagai simpanan penghasil energi dengan mengorbankan kerusakan pada struktur otak, dan jauh lebih sedikit menghasilkan energi daripada glukosa, serta lebih lambat dalam menyediakan energi. Apabila terjadi hipoglikemia, sel-sel otak tidak akan disuplai dengan energi yang cukup dan metabolisme normal akan terpengaruh. Ketika otak tidak bisa mendapatkan energi yang cukup dari dunia luar, pembentukan laktat menurun dan nilai pH di otak meningkat, menyebabkan alkalosis jaringan; pompa ion yang bergantung pada energi mengalami malfungsi dan tidak dapat mempertahankan gradien ion di dalam dan di luar membran sel, menyebabkan aliran ke dalam Na+ dan Ca2+ dan aliran ke luar K+, yang kemudian menyebabkan molekul air mengalir ke dalam dan edema sel; aliran ke dalam ion kalsium mengaktifkan fosfolipase dan protease seluler, mengubah metabolisme mitokondria pada saat yang sama, asam lemak bebas dan metabolisme asam amino terganggu, dan glutamat dan aspartat, yang memiliki efek neurotoksik rangsang, dapat mengikat sel dendritik saraf dan reseptor jaringan neurofibrillary, menyebabkan pembengkakan mitokondria, deformasi sel dan lisis, dan akhirnya menyebabkan nekrosis neuron. Hubungan antara hipoglikemia dan kerusakan otak Semakin rendah kadar glukosa darah, semakin sedikit energi yang disediakan dan semakin banyak kerusakan pada sel-sel otak. Insiden kerusakan otak sangat meningkat ketika kadar glukosa darah turun di bawah 1,7 mmol/L. Baru-baru ini, beberapa ahli Amerika juga mengemukakan bahwa MRI kranial lebih parah apabila kadar glukosa darah di bawah 1,7 mmol/L. Apakah hipoglikemia dapat menyebabkan kerusakan otak tergantung pada durasi hipoglikemia selain tingkat hipoglikemia, tetapi dapat dipastikan bahwa semakin lama hipoglikemia berlangsung, semakin parah kerusakan otaknya.