Terapi neoadjuvan kanker payudara
Terapi neoadjuvan untuk kanker payudara memiliki keuntungan unik, seperti memungkinkan reseksi tumor yang tidak dapat dioperasi, mengurangi stadium kanker payudara stadium lanjut secara lokal, meningkatkan peluang operasi konservasi payudara, berfungsi sebagai platform untuk evaluasi cepat obat anti-kanker konvensional dan agen baru yang ditargetkan, dan mempelajari penyakit residual setelah terapi neoadjuvan untuk lebih menyempurnakan protokol pengobatan individual.
Dalam sebuah artikel yang diterbitkan dalam Annual Review of Medicine pada bulan Oktober 2014, Prof. Dimitrios Zardavas dari Belgia mengulas status penelitian kanker payudara saat ini.
dalam sebuah artikel yang diterbitkan dalam Annual Review of Medicine pada bulan Oktober 2014, memberikan tinjauan komprehensif terapi neoadjuvant untuk kanker payudara hingga saat ini.
Kemoterapi neoadjuvan
Saat ini, sebagian besar studi uji klinis acak kemoterapi neoadjuvan berbasis antrasiklin telah menunjukkan bahwa terapi neoadjuvan tidak berbeda secara signifikan dari terapi konvensional. Meskipun beberapa penelitian individu telah mencatat tingkat kekambuhan lokal yang sedikit lebih tinggi dengan terapi neoadjuvant, ini tidak signifikan secara statistik.
Adapun penambahan senyawa seperti paclitaxel ke rejimen antrasiklin, studi terbatas yang tersedia menunjukkan hasil klinis dan tingkat remisi patologis yang lebih baik, tetapi keuntungan ini juga tidak signifikan secara statistik. Dimasukkannya agen kemoterapi lain seperti capecitabine dan gemcitabine dalam rejimen kemoterapi neoadjuvan berbasis anthracycline atau paclitaxel belum menunjukkan keuntungan yang signifikan dalam hal tingkat remisi patologis atau peluang operasi konservasi payudara.
Hasil ini menunjukkan bahwa kemoterapi neoadjuvan berdasarkan antrasiklin atau paclitaxel harus dipertimbangkan sebagai rejimen standar untuk pengobatan neoadjuvan kanker payudara.
Terapi hormon neoadjuvan
Terapi hormonal neoadjuvan menggunakan inhibitor aromatase semakin banyak digunakan untuk kanker payudara primer pada wanita menopause reseptor estrogen-positif, HER2-negatif. Mayoritas uji klinis yang membandingkan inhibitor aromatase dengan triamsinolon telah dilakukan pada wanita menopause dan hasilnya menunjukkan bahwa inhibitor aromatase lebih efektif daripada triamsinolon.
Satu-satunya studi acak yang membandingkan inhibitor aromatase dengan triamsinolon sebagai terapi hormonal neoadjuvan pada pasien kanker payudara premenopause (STAGE) menunjukkan peningkatan yang signifikan dalam efektivitas klinis objektif dan tingkat respons yang dinilai dengan USG atau resonansi magnetik dengan anastrozole.
Terapi blokade HER2 neoadjuvan
Kesimpulan utama dari uji coba awal pada trastuzumab, semuanya bertujuan untuk mengevaluasi kemanjuran obat dalam kombinasi dengan agen kemoterapi yang berbeda, adalah bahwa trastuzumab dalam kombinasi dengan kemoterapi neoadjuvan dapat meningkatkan aktivitas antitumor, dengan peningkatan 12-76% yang dilaporkan dalam remisi lengkap patologis. Atas dasar ini, uji coba acak pada kemoterapi neoadjuvan dengan trastuzumab telah menunjukkan manfaat yang signifikan dalam hal kelangsungan hidup bebas penyakit dan tingkat remisi lengkap patologis dengan penambahan trastuzumab.
Terapi neoadjuvan blokade ganda HER2
Terlepas dari efek anti-tumor yang signifikan dari trastuzumab yang dikombinasikan dengan kemoterapi sitotoksik pada kanker payudara positif HER2, resistensi obat tetap menjadi masalah dan oleh karena itu diperlukan pilihan pengobatan lebih lanjut.
Salah satu pendekatan yang menjanjikan adalah terapi ajuvan blokade ganda dengan HER2, di mana agen penargetan HER2 yang berbeda dengan efek komplementer digunakan dalam kombinasi. Trastuzumab adalah komponen utama terapi ajuvan blokade ganda HER2, di mana molekul kecil reversibel reseptor faktor pertumbuhan epidermal (EGFR)/HER2 tyrosine kinase inhibitor, lapatinib, ditambahkan, atau antibodi monoklonal anti-HER2 yang dimanusiakan, seperti patuximab, ditambahkan untuk memblokir dimerisasi HER2 dengan reseptor keluarga HER2 lainnya.
Hal-hal penting dari uji klinis yang menargetkan rejimen tersebut dirangkum di bawah ini.
Blokade ganda HER2 memiliki tingkat remisi lengkap patologi yang tinggi.
Blokade ganda HER2 dapat dikombinasikan secara aman dengan kemoterapi sitotoksik.
Blokade ganda HER2 juga dapat mencapai tingkat remisi patologis lengkap yang tinggi pada pasien kanker payudara reseptor hormon-negatif, HER2-positif.
Beberapa pasien kanker payudara positif HER2 mencapai remisi patologis lengkap dengan blokade ganda HER2 tanpa penambahan kemoterapi sitotoksik, yang berarti bahwa beberapa pasien mungkin terhindar dari efek samping kemoterapi.
Hasilnya mencerminkan signifikansi biologis dari jalur pensinyalan HER2 pada kelompok pasien kanker payudara ini, karena blokade ganda HER2 yang lebih lama dapat menghasilkan tingkat remisi patologis lengkap yang lebih tinggi.
Trastuzumab, patuximab, dan lapatinib juga sama efektifnya dalam terapi neoadjuvan ketika digunakan dalam kombinasi tunggal dengan agen kemoterapi sitotoksik. Namun demikian, belum ada uji coba yang dirancang untuk mengatasi masalah ini.
Obat-obatan lain yang ditargetkan secara molekuler dalam terapi neoadjuvant
Untuk masalah ini, penelitian saat ini difokuskan pada antibodi monoklonal terhadap faktor pertumbuhan endotel vaskular A, yaitu bevacizumab. Untuk pengobatan neoadjuvant-nya, telah ada sejumlah besar uji coba acak fase II dan beberapa uji coba acak fase III. Hasilnya menunjukkan bahwa bevacizumab setidaknya secara signifikan meningkatkan tingkat remisi patologis lengkap pada pasien dengan kanker payudara reseptor hormon-positif, HER2-negatif. Tentu saja, ada juga penelitian yang menunjukkan efek menguntungkan dari bevacizumab pada remisi patologis lengkap pada kelompok pasien reseptor hormon-negatif juga. Mengingat efek samping obat ini (misalnya, hipertensi, mukositis, dll.) dan efektivitasnya yang kontroversial pada berbagai jenis kanker payudara, saat ini sedang dilakukan berbagai uji klinis yang ketat.
Beberapa penghambat yang menargetkan jalur pensinyalan PI3K/AKT/mTOR juga sedang menjalani studi klinis. Terdapat bukti substansial bahwa aktivasi jalur PI3K dikaitkan dengan regulasi resistensi obat dalam terapi endokrin dan terapi blokade HER2 pada kanker payudara. Kelas penghambat PI3K yang paling cepat dipelajari, seperti rapamycin, dan everolimus telah menerima izin Badan Pengawas Obat dan Makanan AS (FDA) untuk pengobatan kanker payudara metastasis yang resistan terhadap hormon. Saat ini, ketiga jenis utama kanker payudara (duktal, triple negatif, dan HER2-positif) sedang dalam uji klinis untuk terapi neoadjuvan.
Indikator alternatif dalam terapi neoadjuvan
Terapi neoadjuvant menawarkan kesempatan untuk menilai kemanjuran obat anti-kanker dengan cepat melalui indikator jangka pendek tertentu yang terkait dengan prognosis klinis jangka panjang. FDA mengeluarkan draf pedoman pada bulan Mei 2012 yang merupakan rekomendasi non-wajib untuk percepatan persetujuan agen baru bagi pasien dengan kanker payudara berisiko tinggi berdasarkan indikator pengganti yang memprediksi prognosis klinis jangka panjang.
Remisi patologis lengkap adalah salah satu pengganti tersebut, tetapi hubungan antara indikator ini dan hasil klinis jangka panjang agak kontroversial. Hal ini sebagian disebabkan oleh keterbatasan metodologis yang timbul dari definisi yang berbeda dari remisi lengkap patologis dalam studi yang berbeda, dan sebagian mungkin karena jenis kanker payudara yang berbeda. Dalam terapi hormonal neoadjuvan, kadar Ki-67 pada pengobatan dianggap sebagai penanda biologis potensial prognosis.
Uji coba neoadjuvant sebagai alat penelitian klinis
Terapi neoadjuvant pada kanker payudara semakin dipandang sebagai platform pengembangan klinis yang efektif untuk obat anti-kanker baru, misalnya sebagai gudang uji coba obat kanker payudara yang ditargetkan yang berkembang pesat. Terapi neoadjuvant diselingi dengan biopsi tumor sehingga memungkinkan kesempatan untuk evaluasi in vivo. Studi tentang kanker payudara residual setelah terapi neoadjuvant merupakan peluang penelitian penting lainnya.
Uji coba jendela peluang adalah desain eksperimental baru yang baru-baru ini diperkenalkan dalam onkologi. Dalam uji coba semacam itu, pasien diobati dengan senyawa yang sedang diselidiki selama jendela peluang sebelum menerima terapi anti-kanker. Uji coba semacam itu dapat menilai efek biologis dari kompleks yang diteliti dengan analisis molekuler tumor atau dengan pencitraan fungsional. Uji coba semacam itu telah dilakukan untuk menilai efek biologis metformin dan erlotinib (obat anti-EGFR). Studi juga telah dilakukan dengan trastuzumab, lapatinib atau kombinasi keduanya dalam uji coba window of opportunity.
Kesimpulan
Terapi neoadjuvant muncul dan digunakan sebagai platform terapeutik untuk pasien dengan kanker payudara yang bebas metastasis, terutama dalam kasus tumor yang tidak dapat dioperasi atau di mana konservasi payudara adalah tujuan pengobatan.
Untuk kemoterapi neoadjuvan, pasien dengan kanker payudara triple-negatif atau keseluruhan tumor yang sangat proliferatif memiliki tingkat remisi patologis lengkap yang tinggi. Untuk HER2
kanker payudara positif, penambahan trastuzumab ke kemoterapi neoadjuvant telah meningkatkan tingkat remisi lengkap patologis, dengan evaluasi klinis menunjukkan bahwa strategi blokade ganda HER2 menggandakan tingkat remisi lengkap patologis. Untuk kanker payudara reseptor hormon-positif, rasio risiko untuk terapi hormon neoadjuvan tinggi.
Mengingat potensi terapeutik terapi neoadjuvant dan peluang penelitian terkait, telah diusulkan bahwa terapi ini dapat direkomendasikan untuk semua pasien dengan kanker payudara stadium awal. Indikator pengganti yang berbeda, seperti tingkat remisi lengkap patologis dalam kemoterapi neoadjuvan dan tingkat Ki-67 dalam terapi hormonal neoadjuvan, dapat memprediksi prognosis klinis jangka panjang pasien kanker payudara dalam terapi neoadjuvan, sehingga lebih lanjut memfasilitasi pengembangan klinis obat anti-kanker baru.
Hal ini juga menjadi semakin jelas bahwa platform neoadjuvant menawarkan peluang penelitian yang unik untuk menjelaskan peran biologis agen yang ditargetkan secara in vivo, mengidentifikasi penanda biologis prediktif sensitivitas dan / atau resistensi, dan pada akhirnya menyaring pasien dengan peluang kekambuhan yang tinggi untuk evaluasi agen investigasi.