Kemoterapi neoadjuvan semakin banyak digunakan sebagai salah satu alat umum dalam pengobatan kanker payudara yang komprehensif, terutama untuk pasien dengan kanker payudara stadium lanjut lokal. Terdapat konsensus bahwa kemoterapi neoadjuvan menyebabkan penurunan stadium tumor dan meningkatkan kemungkinan konservasi payudara. Meskipun tidak ada perbedaan yang signifikan dalam kelangsungan hidup bebas penyakit dan kelangsungan hidup secara keseluruhan antara kemoterapi neoadjuvan dan kemoterapi ajuvan pasca operasi, pasien yang mencapai pCR pada kemoterapi neoadjuvan memiliki DFS dan OS yang secara signifikan lebih lama. Keuntungan lain dari kemoterapi neoadjuvant adalah kemampuan untuk menguji sensitivitas obat baru secara in vivo, mendorong penelitian dan uji klinis untuk pengembangan obat baru. Dengan pengembangan uji klinis baru, sebagian masalah telah terpecahkan, tetapi masalah baru juga muncul, yang akan kami kembangkan secara bergantian di bawah ini. I. Regimen dan durasi kemoterapi neoadjuvan Tidak ada definisi yang ketat tentang rejimen dan jumlah rangkaian kemoterapi neoadjuvan. Umumnya, rejimen apa pun yang saat ini digunakan untuk kemoterapi ajuvan dapat diberikan sebagai rejimen kemoterapi neoadjuvan sebelum pembedahan, dan jumlah serta durasi rangkaian bervariasi dengan pilihan rejimen yang berbeda. Studi Neo-tAnGo mengevaluasi kemanjuran dan keamanan penambahan gemcitabine ke paclitaxel, epirubicin dan siklofosfamid dan menunjukkan bahwa penambahan gemcitabine tidak meningkatkan PCR (tingkat PCR 17% pada kedua kelompok). pasien, setelah 2 program kemoterapi neoadjuvan dengan rejimen TAC, dengan strategi yang berbeda tergantung pada hasilnya. Jika pasien mencapai CR/PR (mereka yang efektif), mereka diacak untuk 4 atau 6 program TAC lebih lanjut. Jika hasilnya adalah SD (nullifiers), pasien diacak untuk 4 program rejimen TAC atau 4 program NX (vincristine + capecitabine). Hasil penelitian menunjukkan tidak ada perbedaan dalam PCR antara 6 dan 8 program rejimen TAC, tetapi ada kecenderungan ke arah perpanjangan DFS yang signifikan pada pasien dengan rejimen TAC x 8 (HR = 0,76, p = 0,061). Demikian pula, untuk pasien yang tidak efektif, tidak ada perbedaan dalam pCR baik untuk melanjutkan TAC atau beralih ke NX, tetapi ada juga perpanjangan DFS pasien yang signifikan untuk TACx 2-NX x 4 dibandingkan dengan TACx 6 (HR = 0,6, p = 0,001), dengan perbedaan OS yang tidak signifikan. Pasien dengan strategi pengobatan yang dipandu oleh efikasi (TACx 8 atau TAC x 2-NX x 4) memiliki DFS yang lebih panjang (HR=0,71, p<0,001) dan OS (HR=0,79, p=0,048) dibandingkan dengan pasien yang menerima TACx 6. Oleh karena itu, uji klinis ini menunjukkan bahwa mengadaptasi rejimen kemoterapi terhadap respons terhadap kemoterapi neoadjuvan dapat membantu meningkatkan DFS dan OS untuk pasien dan benar-benar mengeksploitasi manfaat kemoterapi neoadjuvan dalam hal "pengujian obat in vivo". Demikian pula, dalam penelitian ini, efikasi kemoterapi neoadjuvan dianalisis lebih lanjut menurut fenotipe kanker payudara, dengan manfaat DFS terkonsentrasi pada subtipe Luminal A (p=0,003) dan Luminal B (HER2 negatif, p=0,006; HER2 positif, p=0,04). Sebaliknya, untuk pasien dengan subtipe HER2-positif p = 1,0) dan triple-negatif (p = 0,5), tidak ada manfaat tambahan dalam DFS yang terlihat dengan menyesuaikan rejimen sesuai dengan kemanjuran. Sebaliknya, untuk kedua subtipe ini, serta untuk tipe LuminalB (HER2 negatif), DFS diperpanjang pada pasien yang mencapai pCR. Oleh karena itu, hal ini memberi kita lebih banyak bahan untuk dipikirkan, dan signifikansi PCR dapat bervariasi di seluruh subtipe dalam hal memprediksi sensitivitas rejimen dan apakah itu meningkatkan kelangsungan hidup, dan tidak dapat digeneralisasikan. II. Kanker payudara triple-negatif Kami menyebut pasien yang negatif untuk ER, PR dan HER2 dengan imunohistokimia sebagai kanker payudara triple-negatif, yang memiliki tumpang tindih yang signifikan dengan kanker payudara mirip sel basal. Data klinis saat ini menunjukkan bahwa kanker payudara triple-negatif lebih agresif, lebih sering terjadi pada pasien yang lebih muda, dengan prognosis yang lebih buruk, dan juga lebih mungkin memiliki mutasi pada gen BRCA1. Kemoterapi dan pembedahan saat ini merupakan pengobatan andalan karena kurangnya target terapi. Dalam kemoterapi neoadjuvant, Liedtke dkk. menemukan tingkat PCR yang lebih tinggi pada pasien triple-negatif daripada pasien non-triple-negatif, dan peningkatan yang signifikan dalam kelangsungan hidup secara keseluruhan pada pasien dengan PCR. Oleh karena itu, PCR telah menjadi tujuan yang dicari dalam studi kemoterapi neoadjuvan untuk kanker payudara triple-negatif. Kanker payudara triple-negatif cenderung memiliki lebih banyak {mutasi pada gen BRCA1 dan mungkin memiliki cacat pada jalur perbaikan DNA dan oleh karena itu mungkin lebih {peka terhadap obat yang mengganggu hubungan untai ganda, seperti platinum, penghambat PRPA, dll. Dalam studi Silver dkk. terhadap 28 TNBC stadium II? III yang menggunakan empat rangkaian cisplatin agen tunggal sebagai rejimen kemoterapi neoadjuvan, ditemukan bahwa lebih dari Dalam sebuah penelitian terhadap 28 pasien dengan stadium II? Selain itu, Kelompok Studi Payudara Jerman baru-baru ini melaporkan studi neoadjuvant fase II (uji coba GeparSxito) yang menunjukkan tingkat PCR yang jauh lebih tinggi dengan penambahan karboplatin ke kemoterapi neoadjuvant dibandingkan dengan tanpa kemoterapi (58,7% berbanding 37,9%, p<0,05). Bukti ini menimbulkan pertanyaan baru apakah rejimen kemoterapi yang mengandung platinum dapat menjadi standar perawatan dalam pengobatan pasien dengan tnbc. < span=""> Untuk terapi anti-angiogenik yang ditargetkan pada kanker payudara stadium lanjut yang menunjukkan tingkat remisi yang tinggi pada TNBC, hal ini telah dieksplorasi sesuai dengan uji coba neoadjuvant, dengan perbedaan yang signifikan dalam tingkat pCR dari 27,9% menjadi 39,3% dalam uji coba GeparQuito yang membandingkan penambahan bevacizumab untuk kemoterapi dengan EC-T. Demikian pula dalam uji coba CALGC40603, peningkatan tingkat pCR untuk lesi payudara diamati dengan penambahan bevacizumab ke TNBC. Namun, apakah peningkatan akhir dalam PCR diterjemahkan ke dalam peningkatan kelangsungan hidup masih harus divalidasi lebih lanjut dalam uji klinis ajuvan. Beberapa uji coba acak (Fase II dan III) telah menyelidiki kemanjuran penambahan trastuzumab ke kemoterapi neoadjuvan untuk kanker payudara positif HER2 dan secara konsisten menyimpulkan bahwa penambahan trastuzumab ke kemoterapi neoadjuvan secara signifikan meningkatkan pCR (26% hingga 65%) dibandingkan dengan tanpa trastuzumab (19% hingga 27%). Namun demikian, meskipun pCR meningkat, sebagian besar pasien tidak mencapai PCR, dan di antara mereka yang memiliki pCR, masih terdapat risiko kekambuhan atau metastasis. Oleh karena itu, resistensi trastuzumab merupakan masalah utama pada pasien kanker payudara HER2 yang mengekspresikan HER2 secara berlebihan, dan blokade jalur ganda dapat menjadi salah satu strategi untuk mengatasi resistensi. Lima uji klinis acak baru-baru ini telah membandingkan kombinasi agen anti-HER2, termasuk uji coba NeoALLTO, yang menunjukkan tingkat PCR payudara dan aksila yang lebih tinggi pada kelompok gabungan paclitaxel dan penghambatan bertarget ganda (46,8%, trastuzumab, lapatinib) dibandingkan dengan paclitaxel yang dikombinasikan dengan kelompok trastuzumab (27,6%, p=0,0007). Dua penelitian lain dengan sampel yang lebih kecil juga melaporkan tingkat PCR yang lebih tinggi dengan penghambatan bertarget ganda (trastuzumab dalam kombinasi dengan lapatinib daripada trastuzumab saja, 74% vs 47%). Dalam studi lain, uji coba NSABPB41, AC-P yang dikombinasikan dengan trastuzumab (pCR 52,5%) atau lapatinib (PCR 53,2%), dan kelompok trastuzumab + lapatinib ((PCR 62,0%), menunjukkan kecenderungan yang sama dari PCR yang lebih baik (p=0,095). Agen baru yang ditargetkan, patuximab, juga sedang diuji dalam kemoterapi neoadjuvant dengan cara yang kecil. Neosphere (- uji klinis fase II secara acak) membandingkan kemanjuran kemoterapi yang dikombinasikan dengan penghambatan bertarget ganda (trastuzumab dan patuximab) versus kemoterapi yang dikombinasikan dengan trastuzumab dan menunjukkan bahwa kemoterapi Hasil penelitian menunjukkan peningkatan yang signifikan dalam tingkat PCR dengan kemoterapi yang dikombinasikan dengan penghambatan bertarget ganda dibandingkan dengan kemoterapi yang dikombinasikan dengan trastuzumab bertarget tunggal (39,3% vs 21,5%, P=0,0063). Temuan lain dari uji coba ini adalah bahwa tingkat PCR untuk pasien yang diobati dengan terapi bertarget HER2 ganda saja hanya 11,2%. Berdasarkan uji klinis ini, kemanjuran kemoterapi yang dikombinasikan dengan terapi target ganda dalam studi neoadjuvant adalah realistis dan rejimen ini layak dilakukan. Keempat, dapatkah peningkatan PCR pada akhirnya diterjemahkan ke dalam peningkatan kelangsungan hidup? Dalam kemoterapi neoadjuvan, kita terbiasa dengan PCR sebagai tujuan yang harus dikejar, sehingga dapatkah peningkatan PCR pada akhirnya diterjemahkan ke dalam peningkatan kelangsungan hidup penyakit. Von Minckwitz merangkum analisis pCR dan hasil yang berbeda pada 6300 pasien yang diobati dengan kemoterapi neoadjuvan yang mengandung anthracyclines dan paclitaxel. Hasil penelitian menunjukkan bahwa PCR yang didefinisikan sebagai tidak adanya residu kanker infiltratif dan intraduktal pada payudara dan aksila merupakan definisi yang lebih tepat dan memungkinkan diferensiasi prognosis yang lebih baik. Pada saat yang sama, penelitian ini menunjukkan bahwa pada luminalA (ER/PR-positif dan HER2-negatif) adalah populasi yang paling sedikit dijangkau dan PCR tidak berkorelasi dengan prognosis pada subkelompok ini. pCR tidak digunakan sebagai pengganti untuk kelangsungan hidup pada pasien luminalB/HER2-positif dan luminalA. Hasil uji klinis ALLTO, yang dilaporkan pada ASCO 2014, menunjukkan bahwa kombinasi trastuzumab dan lapatinib tidak lebih unggul dari trastuzumab saja dalam terapi ajuvan (DFS 4 tahun 88% dan 86%, masing-masing, p = 0,048), sedangkan peningkatan tingkat PCR yang kami amati dalam uji coba NeoALLTO dengan kombinasi tersebut pada akhirnya tidak terbukti lebih Hal ini mungkin memerlukan pengamatan lebih lanjut pada tindak lanjut yang lebih lama. Demikian pula, dalam kemoterapi lanjutan dan neoadjuvan, penambahan bevacizumab meningkatkan efikasi tanpa menunjukkan manfaat kelangsungan hidup dalam terapi ajuvan. Secara teoritis, kemoterapi neoadjuvan atau terapi penyelamatan tahap akhir menargetkan lesi makroskopis, sedangkan kemoterapi adjuvan menargetkan mikrometastasis, mekanisme kerja obat, lingkungan mikro dan status kekebalan tubuh mungkin tidak identik. Oleh karena itu, memahami perilaku biologis tumor mungkin merupakan arah yang lebih berharga untuk dieksplorasi dalam proses pengobatan tumor yang kompleks. Lingkungan mikro tumor dan perilaku biologis yang dihasilkannya dapat bervariasi di bawah modalitas pengobatan yang berbeda, pada periode waktu yang berbeda dan bahkan di lokasi yang berbeda, yang membutuhkan analisis dan penelitian yang ditargetkan lebih lanjut untuk mengidentifikasi pola intrinsik dan penanda biologis yang berbeda dari kerentanan, yang pada akhirnya memberikan ide untuk terapi neoadjuvant yang benar-benar individual.