Profesor Ronco dan Debiec dari Universitas Sorbonne, Prancis, baru-baru ini menerbitkan ulasan di TheLancet mengenai kemajuan baru dalam penelitian dan pengobatan nefropati membranosa, yang merangkum perkembangan baru dalam patogenesis, diagnosis, dan pengobatan nefropati membranosa (MN) selama 13 tahun terakhir. Dalam artikel ini, kami telah menyusun bagian yang relevan secara klinis untuk dipelajari bersama oleh para kolega. Gambaran epidemiologi dan klinis nefropati membranosa Di seluruh dunia, insiden tahunan MN pada orang dewasa adalah 1 kasus baru/100.000 orang/tahun, yaitu 10.000 kasus baru per tahun di Eropa. MN memengaruhi pasien dari segala usia dan ras, tetapi lebih sering terjadi pada pria daripada wanita (rasio jenis kelamin = 2: 1), dengan puncak insiden pada usia 30-an dan 50-an. MN pada wanita muda harus sangat dicurigai sebagai lupus. MN jarang terjadi pada anak-anak (<5% dari biopsi ginjal dari anak-anak). MN sering dikaitkan dengan hepatitis B, dan lebih jarang terjadi pada penyakit autoimun atau tiroid. 60-80% pasien dengan MN datang dengan sindrom nefrotik, dan sisanya datang dengan proteinuria tanpa gejala (<3,5 g/24 jam), di mana 60% di antaranya berkembang menjadi sindrom nefrotik penuh. Hematuria mikroskopis terjadi pada 50% pasien dengan MN, tetapi hematuria masif dan pola tubular eritrosit jarang terjadi. 80% pasien dengan MN memiliki tekanan darah dan laju filtrasi glomerulus yang normal pada saat presentasi. Cedera ginjal akut jarang terjadi dan dapat diakibatkan oleh hipovolemia akibat overdiuresis, trombosis vena dalam bilateral akut, nefritis interstitial yang diinduksi obat, atau glomerulonefritis bulan sabit yang ditumpangkan. MN adalah penyakit kronis dengan remisi spontan dan kambuh. Sering kali, remisi spontan terjadi pada sekitar 40% kasus, dalam 2 tahun pertama sejak timbulnya penyakit. Prediktor remisi spontan adalah tingkat proteinuria <8 g/d pada awal, berjenis kelamin perempuan, berusia <50 tahun, dan memiliki fungsi ginjal yang baik pada awal penyakit. 2/3 pasien lainnya dapat dibagi menjadi pasien dengan proteinuria persisten tetapi mempertahankan fungsi ginjal dalam jangka panjang dan pasien yang berkembang menjadi gagal ginjal meskipun telah mendapatkan terapi imunosupresif.MN tetap menjadi penyebab utama kedua atau ketiga dari penyakit ginjal stadium akhir (ESRD) pada glomerulonefritis primer. Perubahan patologis pada nefropati membranosa Pada tahap awal MN, struktur glomerulus normal pada mikroskop cahaya dan diagnosis hanya dapat dilakukan dengan imunofluoresensi dan mikroskop elektron. Tahap berikutnya ditandai dengan penebalan dinding kapiler yang seragam. Refleksi awal endapan di antara membran basalis glomerulus dikenal sebagai paku. Seiring dengan perkembangan penyakit, endapan tersebut menyatu dengan membran basalis glomerulus dan tampak seolah-olah endapan imun diserap. Perkembangan lebih lanjut dari penyakit ini menyebabkan fibrosis interstitial dan glomerulosklerosis. Diagnosis MN idiopatik dan sekunder bergantung pada temuan deposit seperti granular IgG dalam kolateral kapiler glomerulus. Komplemen C3 dan C4 sering terlihat pada endapan ini, kehadiran C1q menunjukkan adanya MN sekunder, terutama yang berhubungan dengan SLE. Selain itu, spesimen biopsi harus diwarnai secara rutin untuk antigen PLA2R dan subtipe IgG. Mikroskop elektron menunjukkan cedera yang signifikan dengan pengendapan bahan padat elektron subepitel dan fusi tangkai podosit. Penyakit dapat dipentaskan berdasarkan sejauh mana kompleks imun subepitel dikelilingi oleh membran basalis glomerulus. Identifikasi antigen target dan gen risiko pada nefropati membran manusia Kemajuan besar dalam studi aspek patofisiologis MN dimulai pada awal tahun 2000-an. Pada tahun 2002, endopeptidase netral podosit diidentifikasi sebagai antigen target untuk antibodi yang bersirkulasi dalam konteks nefropati neonatal alloimun. Glomerulopati alloimun terkait endopeptidase netral mendefinisikan penyakit spesifik organ baru yang disebabkan oleh ketidakcocokan ibu-bayi, dan meskipun penyakit ini jarang terjadi, analisis mekanisme patogeniknya memberikan bukti untuk konsep bahwa antigen sel kaki dapat menyebabkan MN pada manusia, dan meletakkan dasar untuk identifikasi keterlibatan PLA2R di kemudian hari pada MN orang dewasa. Penelitian bertahun-tahun untuk mencari antigen target untuk MN idiopatik tidak berhasil. Antara tahun 2009-2014, dua protein podosit diidentifikasi melalui penggunaan mikrodiseksi glomerulus manusia, teknik metabolomik, dan teknologi dengan hasil tinggi. Autoantigen utama pertama adalah PLA2R tipe-M. Autoantibodi terhadap PLA2R terdeteksi dalam sirkulasi 70% pasien dengan MN idiopatik. Autoantigen kedua adalah THSD7A, dan autoantibodi terhadap protein ini terdeteksi dalam sirkulasi 5-10% pasien dengan MN idiopatik yang negatif terhadap anti-PLA2R. PLA2R dan THSD7A terdeteksi pada glomerulus manusia normal, dan kedua antigen tersebut terlokalisasi bersama dengan IgG4 dalam deposit subepitel. Selain itu, IgG yang dielusi dari spesimen biopsi bereaksi dengan rekombinan PLA2R dan THSD7A. PLA2R dan THSD7A memiliki sifat struktural dan biokimia yang serupa. Autoantibodi yang mengenali kedua antigen ini sebagian besar berasal dari subtipe IgG4. Menariknya, pasien dengan MN idiopatik memiliki respons autoimun terhadap PLA2R atau respons autoimun terhadap THSD7A, tetapi tidak bereaksi terhadap kedua antigen tersebut. Hal ini menunjukkan bahwa MN terkait PLA2R dan MN terkait THSD7A adalah dua mekanisme molekuler yang terpisah dan bahwa antigen-antigen ini adalah target utama MN idiopatik. Antigen sel yang tidak muncul adalah efektor utama MN sekunder. Albumin serum sapi kationisasi (BSA) diidentifikasi sebagai antigen utama pada anak-anak di bawah usia 5 tahun, dengan titer antibodi anti-BSA serum yang tinggi (IgG1 dan IgG4). Jika BSA merupakan antigen makanan yang umum karena paparan awal terhadap produk susu sapi, maka antigen makanan dan lingkungan lainnya dapat menyebabkan penyakit melalui mekanisme yang sama. Sebagai contoh, virus hepatitis B dan C, enzim yang digunakan dalam terapi pengganti untuk defisiensi enzim dalam pengobatan penyakit penyimpanan lisosomal, mungkin juga terlibat dalam MN sekunder. Meskipun MN bukanlah penyakit yang biasanya diturunkan, pengaruh faktor genetik telah ditunjukkan dalam model penyakit pada tikus dan tikus, serta pada populasi Kaukasia Eropa, yang menunjukkan hubungan yang lebih kuat antara haplotipe HLA-B8DR3 dan gen yang responsif terhadap imun HLA kelas II lainnya dan MN. Asosiasi. Studi asosiasi seluruh genom (GWAS) telah melaporkan korelasi yang tinggi antara lokus 6p21HLA-DQA1 dan 2q24PLA2R1 dan MN idiopatik pada orang Eropa berkulit putih. Diagnosis Nefropati Membran Selama 3 tahun terakhir, banyak penelitian tentang kejadian antibodi anti-PLA2R pada berbagai jenis patologi telah menunjukkan bahwa antibodi ini merupakan biomarker spesifisitas dan sensitivitas MN. Dalam sebuah meta-analisis tahun 2014 yang mencakup 9 artikel dengan total 2212 pasien dari 15 studi, antibodi anti-PLA2R memiliki spesifisitas 99% (95% CI 96-100) dan sensitivitas 78% (95% CI 66-87). Antibodi anti-PLA2R tidak ditemukan pada penyakit ginjal atau autoimun lainnya atau pada individu yang sehat. Spesifisitas antibodi anti-PLA2R sangat tinggi sehingga beberapa dokter mempertimbangkan kembali kegunaan biopsi ginjal, terutama pada beberapa pasien lanjut usia dengan kesehatan yang kurang baik dan pada pasien dengan komplikasi yang mengancam jiwa (misalnya, trombosis vena ginjal atau emboli paru) yang memerlukan antikoagulasi. Insiden antibodi anti-PLA2R pada MN sekunder rendah, tetapi sulit untuk mengecualikan kebetulan MN dengan penyakit terkait. Peningkatan insiden antibodi anti-PLA2R yang terkait dengan replikasi virus hepatitis B dan tuberkulosis aktif pada MN sekunder menunjukkan bahwa kedua penyakit yang terkait dengan gangguan kekebalan tubuh ini dapat menginduksi atau meningkatkan respons imun terhadap PLA2R. Antigen PLA2R juga dapat dideteksi dalam deposit tanpa adanya antibodi yang beredar. Ada beberapa penjelasan untuk hal ini, termasuk pembersihan antibodi yang cepat dari darah karena afinitas yang tinggi terhadap PLA2R, remisi imun, atau biopsi ginjal yang dilakukan lama setelah timbulnya penyakit. Deteksi antigen dalam kompleks imun telah memungkinkan untuk mempelajari MN terkait PLA2R secara retrospektif. Sebaliknya, pada beberapa pasien, antibodi anti-PLA2R yang bersirkulasi tidak berkorelasi dengan PLA2R dalam deposit, menunjukkan bahwa antibodi ini mungkin tidak patogen. Analisis gabungan serum (antibodi) dan jaringan biopsi (antigen) direkomendasikan pada semua pasien MN. Deteksi antigen PLA2R dalam kompleks imun juga merupakan petunjuk penting untuk diagnosis MN primer, di mana PLA2R biasanya dikaitkan dengan deposit IgG4 yang dominan. Namun, keberadaan PLA2R dalam kompleks imun biasanya dilaporkan pada pasien dengan infeksi virus hepatitis B yang bereplikasi dan penyakit nodular aktif. Nilai Prediktif Antibodi Anti-PLA2R Sejumlah penelitian yang dilakukan selama 3 tahun terakhir telah menunjukkan bahwa kadar antibodi anti-PLA2R berkorelasi dengan ekskresi protein urin dan aktivitas penyakit. Kadar antibodi tidak terdeteksi pada remisi spontan atau remisi yang diinduksi oleh pengobatan dan muncul kembali atau kadarnya meningkat ketika penyakit kambuh. Kadar antibodi juga memprediksi prognosis, karena kadar antibodi titer tinggi dikaitkan dengan penurunan risiko remisi spontan atau remisi yang diinduksi imunosupresan dan peningkatan risiko sindrom nefrotik serta perburukan fungsi ginjal pada pasien sindrom non-nefrotik. Interval waktu antara dimulainya terapi imunosupresif dan remisi meningkat secara signifikan pada pasien dalam kelompok titer antibodi tertinggi. Tindak Lanjut Pasien dan Pemantauan Efektivitas Pengobatan Beberapa penelitian telah menunjukkan penurunan sebagian atau keseluruhan antibodi anti-PLA2R beberapa minggu atau bulan sebelum remisi ginjal. Dalam sebuah penelitian kolaboratif yang melibatkan 132 pasien dengan sindrom nefrotik berat yang diberi terapi rituximab, 81 pasien positif untuk antibodi anti-PLA2R, dan lima temuan penting diidentifikasi. Pertama, meskipun tingkat remisi pada pasien dengan antibodi anti-PLA2R positif berkorelasi negatif dengan titer antibodi, tingkat remisi serupa pada pasien dengan MN yang terkait atau yang tidak terkait dengan PLA2R. Kedua, remisi lengkap dengan antibodi pada 6 bulan sangat kuat dan independen terkait dengan remisi fungsi ginjal dalam analisis multifaktorial. Ketiga, remisi lengkap cenderung terjadi sebelum penipisan antibodi lengkap. Keempat, penurunan titer antibodi muncul sekitar 10 bulan sebelum ekskresi protein urin berkurang. Kelima, kemunculan kembali atau peningkatan antibodi muncul sebelum kambuhnya penyakit ginjal. Interval beberapa bulan dari remisi imun ke remisi ginjal dapat dijelaskan oleh remodelling sedimen dan pemulihan dinding kapiler glomerulus. Selain itu, titer antibodi pada akhir imunosupresi memprediksi timbulnya kekambuhan penyakit. Lima tahun setelah imunosupresi dihentikan, 58% pasien yang antibodi anti-PLA2R-nya hilang tidak kambuh, sedangkan kekambuhan cenderung terjadi pada mereka yang masih memiliki antibodi pada akhir pengobatan. Kesimpulannya, ada atau tidak adanya antibodi anti-PLA2R tidak memprediksi respons terhadap terapi imunosupresif, tetapi remisi imun merupakan prediktor kuat remisi klinis pada pasien dengan MN terkait PLA2R. Pengawasan pasien transplantasi ginjal Karena tingkat kekambuhan MN yang tinggi setelah transplantasi ginjal, skrining antibodi yang sering harus dimulai sejak tanggal transplantasi. 50-80% MN berulang dan semua kekambuhan awal dikaitkan dengan antibodi anti-PLA2R. Hasil ini dan kekambuhan MN atipikal dengan deposisi IgG3κ monoklonal mendukung peran patogenik untuk antibodi anti-PLA2R. Sebaliknya, pasien tertentu dengan titer antibodi anti-PLA2R yang tinggi tidak pernah mengalami kekambuhan, bahkan secara histologis. Risiko kambuh tampaknya meningkat ketika, setelah transplantasi, titer antibodi anti-PLA2R tipe IgG4 pasien tidak menurun. Pada MN ab initio, yang mungkin merupakan penyakit alloimun, deteksi antibodi anti-PLA2R dalam serum dan antigen PLA2R dalam deposit hampir selalu negatif. Dari kemajuan patofisiologis hingga jalan terapi baru Patomekanisme MN telah membuka pintu baru untuk pengobatan selama 13 tahun terakhir. Pertama, titer antibodi anti-PLA2R memainkan peran penting dalam memilih pasien untuk terapi imunosupresif, langkah pertama dalam pengobatan individual. Kedua, terapi imunosupresif nonspesifik diganti atau dikombinasikan dengan terapi yang lebih spesifik dan tidak terlalu toksik. Meskipun 1/3 pasien dengan sindrom nefrotik persisten tidak merespons pengobatan, antibodi anti-CD20 (rituximab) masih merupakan kemajuan ke arah yang benar. Terapi berbasis epitop yang lebih spesifik berdasarkan imunoadsorpsi spesifik juga diperlukan. Pengetahuan yang berkembang tentang struktur molekul yang disebut epitop antigenik nefritis telah memungkinkan para peneliti untuk merancang antagonis reseptor nonpeptida untuk digunakan sebagai umpan untuk pelemahan antibodi. Ketiga, dokter harus selalu ingat bahwa meskipun respons imun cepat dalam merespons pasien, aktivasi penuh dan kerusakan pada podosit masih berlanjut hingga waktu pengurangan antibodi secara menyeluruh. Dengan demikian, ada banyak peluang untuk pengembangan antagonis komplemen yang menghalangi pembentukan kompleks serangan membran C5b-9 dan terapi sitoprotektif yang mendukung pemulihan dinding kapiler glomerulus. Penelitian di bidang ini harus diintensifkan. Kesimpulan Selama 13 tahun terakhir, kemajuan dalam studi patogenesis molekuler nefropati membran telah menyediakan biomarker yang sensitif dan spesifik bagi para klinisi (misalnya, antibodi anti-PLA2R dalam serum dan antigen PLA2R dalam deposit imun), membuka pintu bagi terapi farmakologis individual. Ahli nefrologi perlu menggunakan biomarker ini ketika merancang uji klinis di masa depan untuk nefropati membran.