Kanker payudara adalah tumor yang bergantung pada endokrin dan stimulasi estrogen jangka panjang memainkan peran penting dalam perkembangan kanker payudara. ooforektomi digunakan untuk mengobati kanker payudara stadium lanjut lebih dari 100 tahun yang lalu, dan aplikasi klinis obat anti-estrogen DD triamsinolon (tamoxifen) pada tahun 1970-an mengantarkan era baru terapi endokrin untuk kanker payudara. Terapi endokrin tidak terlalu beracun dan nyaman untuk dikonsumsi pasien, dan efek klinisnya mirip dengan kemoterapi. 1 Sejarah singkat terapi endokrin Guo Zhifeng, Departemen Onkologi Medis, Rumah Sakit Chifeng Pada tahun 1895, Beatson menggunakan ovariektomi untuk mengendalikan tumor pada tiga kasus kanker payudara stadium lanjut dan kambuhan, memelopori terapi endokrin untuk kanker payudara; pada tahun 1950-an dan 1960-an, orang masih lebih sering menggunakan metode operasi pengangkatan organ endokrin (ovarium, kelenjar adrenal, kelenjar hipofisis) atau radiasi untuk mengobati kanker payudara stadium lanjut. Namun demikian, terapi endokrin ini memiliki banyak efek samping toksik dan secara klinis hanya efektif pada 1/3 pasien. Karena munculnya terapi endokrin baru, penggunaan pembedahan dan radioterapi secara bertahap menurun dalam pengobatan endokrin kanker payudara dan sekarang jarang digunakan. Pada tahun 1930-an dan 1940-an, obat endokrin mulai digunakan dalam pengobatan kanker payudara. Pada tahun 1960-an dan 1970-an, penemuan dan isolasi reseptor estrogen dan penggunaan triamcinolone mendorong proses penggunaan obat endokrin dalam pengobatan kanker payudara. Dengan studi mendalam tentang mekanisme kompleks reseptor estrogen pada sel kanker payudara, penerapan obat endokrin menjadi semakin matang. Saat ini, obat endokrin yang tersedia meliputi agen anti-estrogen, agen progesteron, penghambat aromatase, analog hormon pelepas hormon luteinizing, agen progesteron dan androgen. Terapi endokrin dapat digunakan untuk pengobatan semua stadium kanker payudara dan bahkan untuk pencegahan kanker payudara pada kelompok berisiko tinggi tertentu. 2 Khasiat terapi endokrin Khasiat terapi endokrin tidak berhubungan dengan keadaan fungsional endokrin tetapi dengan diferensiasi sel tumor dan status reseptor hormon; semakin tinggi kandungan reseptor hormon dalam sitoplasma dan nukleus sel kanker, maka semakin baik efek terapi endokrin. Dengan terapi endokrin, kemanjurannya tidak lebih buruk daripada kemoterapi selama kasus-kasus dipilih dengan benar; dan toksisitas dan efek samping terapi endokrin berkurang secara signifikan dibandingkan dengan kemoterapi, memfasilitasi terapi konsolidasi; pasien memiliki kualitas kelangsungan hidup yang tinggi. Terapi endokrin dapat mengurangi tingkat kekambuhan pasca operasi dan mortalitas kanker payudara non-metastatik, dan memiliki keunggulan tertentu dibandingkan kemoterapi. Sebuah meta-analisis oleh Kelompok Kolaborasi Uji Klinis Kanker Payudara Dini menunjukkan bahwa kemoterapi ajuvan mengurangi tingkat kekambuhan tahunan sebesar 24% dan tingkat kematian tahunan sebesar 15% secara keseluruhan. Pada pasien dengan kanker payudara reseptor estrogen-positif, efek triamsinolon asetonida adjuvan selama 5 tahun setelah operasi cukup signifikan, mengurangi risiko kekambuhan tahunan secara keseluruhan masing-masing sebesar 47% dan risiko kematian tahunan sebesar 26%. 54% dan 52% pengurangan risiko kekambuhan dan kematian, masing-masing, pada wanita di bawah 40 tahun tidak kurang dari pada kelompok usia mana pun. Triamsinolon sama efektifnya terlepas dari adanya metastasis kelenjar getah bening aksila. Terapi endokrin juga memiliki keunggulan dalam pengobatan kanker payudara metastatik stadium lanjut. Penelitian telah menemukan bahwa terapi endokrin efektif pada 20%-30% kasus kanker payudara metastasis yang tidak dipilih, 50%-60% kasus ER-positif, dan hingga 75% atau lebih dari kasus ER dan PR-positif. Bagi mereka yang ER dan PR positif, tingkat efektifitas terapi endokrin bisa lebih dari 75%. Bagi mereka yang ER dan PR negatif, tingkat efektifitasnya sekitar 10%. Efek samping toksik dari terapi endokrin secara signifikan lebih sedikit daripada kemoterapi. Untuk pasien dengan kanker payudara stadium lanjut, terapi endokrin kemungkinan tidak akan mengurangi kualitas hidup mereka, dan kemanjuran terapi endokrin dapat dipertahankan untuk jangka waktu yang lebih lama, dan setelah resistensi terhadap satu obat terapi endokrin telah berkembang, obat lain masih bisa efektif. Secara tradisional, terapi endokrin telah dianggap sebagai “penghambat pertumbuhan”, yaitu menjaga sel kanker tetap “tidak aktif”, tetapi penelitian telah menemukan bahwa terapi endokrin dapat menginduksi bunuh diri sel kanker dan apoptosis sel kanker DD. Hal ini mungkin disebabkan oleh fakta bahwa obat-obatan ini mengubah lingkungan internal sel. 3 Obat terapi endokrin yang umum digunakan 3.1 Modulator reseptor estrogen Pada awalnya, obat ini disebut obat anti-estrogen atau inhibitor reseptor estrogen. Mekanisme kerjanya adalah obat tersebut berikatan dengan reseptor estrogen (ER) sehingga estrogen tidak dapat berikatan dengan ER dan bekerja, yaitu penghambatan kompetitif. Studi terbaru menemukan bahwa ini adalah modulator reseptor estrogen yang bertindak sebagai penghambat di beberapa bagian tubuh (seperti payudara) dan berperilaku seperti estrogen di bagian lain. Obat-obatan yang umum digunakan termasuk triamsinolon (tamoxifen, TAM), toremifene (cardinal, phalloctone) dan raloxifene (LY139481). Penggunaan triamsinolon dalam pengobatan kanker payudara dimulai pada tahun 1970-an dan memiliki tingkat efektivitas sekitar 60% pada pasien ER-positif. Penggunaan triamsinolon secara adjuvan selama 5 tahun setelah pembedahan pada pasien dengan kanker payudara reseptor estrogen positif sangat efektif, mengurangi tingkat kekambuhan keseluruhan sebesar 47% dan tingkat kematian masing-masing sebesar 26%. Kemoterapi pascaoperasi ajuvan yang diikuti oleh 5 tahun triamsinolon asetonida berurutan semakin mengurangi angka kematian dan kekambuhan dibandingkan dengan penggunaan satu kali pengobatan. Triamsinolon adalah agen endokrin lini pertama dengan toksisitas rendah dan merupakan pengobatan yang baik untuk wanita pra dan pasca-menopause, dan umumnya tidak direkomendasikan dalam kombinasi dengan terapi endokrin lainnya. Dosis triamsinolon asetonida yang direkomendasikan adalah 20 mg/d. Meningkatkan dosis tidak meningkatkan efikasi tetapi meningkatkan toksisitas secara signifikan. Uji klinis berskala besar telah menunjukkan bahwa durasi optimal penggunaan triamsinolon asetonida adalah 5 tahun pascaoperasi, dan bahwa penggunaan jangka panjang tidak meningkatkan efikasi secara signifikan, sementara toksisitas meningkat secara signifikan. Selain itu, triamsinolon dapat mengurangi kejadian kanker payudara kontralateral serta mengurangi risiko kanker payudara pada wanita yang berisiko tinggi mengalaminya. Reaksi merugikan yang lebih umum terhadap triamsinolon termasuk hot flushes (10%-20%), mual, muntah (10%), peningkatan keputihan, kekeringan vagina, gatal vulva, perdarahan vagina yang tidak teratur, kehilangan penglihatan karena retinopati, dan gangguan fungsi hati (misalnya transaminase yang meningkat, perlemakan hati), amenorea, dan emboli pembuluh darah dan flebitis. Efek samping yang lebih serius adalah meningkatnya risiko kanker endometrium, yang meningkat 3-4 kali lipat pada mereka yang telah mengonsumsinya selama 5 tahun. Pemeriksaan ginekologi secara teratur atau USG uterus dapat memainkan peran pencegahan. Toremifene adalah analog triamsinolon dan memiliki aktivitas estrogenik dan anti-estrogenik yang serupa dengan triamsinolon. Uji klinis fase III telah menunjukkan bahwa dalam pengobatan lini pertama kanker payudara metastatik, efisiensi kelompok toremifene dan triamsinolon serupa, tetapi toremifene memiliki efek samping yang kurang toksik. Dalam pengobatan ajuvan kanker payudara non-metastatik, kelompok toremifene dan triamsinolon memiliki kemanjuran yang serupa. Toremifene dapat dipertimbangkan dalam kasus di mana triamsinolon dikaitkan dengan toksisitas yang lebih besar. Raloxifene adalah salah satu modulator reseptor estrogen selektif (SERMs), yang merupakan obat anti-estrogen yang bertindak sebagai penghambat ER di beberapa tempat (misalnya tumor) dan stimulator ER di tempat lain (misalnya tulang, kardiovaskular). Raloxifene memiliki afinitas yang tinggi untuk ER dan memiliki efek seperti anti-estrogenik pada payudara dan rahim, sementara menunjukkan efek seperti estrogenik pada sel otot polos endotel rangka dan vaskular, sehingga sering digunakan di masa lalu untuk mencegah osteoporosis dan menurunkan kolesterol serum pada wanita yang lebih tua. Hasil klinis menunjukkan bahwa raloxifene mengurangi tingkat kekambuhan kanker payudara ER-positif, sementara kejadian kanker endometrium tidak meningkat, melainkan menurun secara ringan. Raloxifene tidak memiliki efek toksik yang signifikan dan tidak berpengaruh pada fungsi hati. 3.2 Inhibitor atau inaktivator aromatase Wanita pascamenopause memperoleh estrogen mereka terutama dari konversi androgen ekstra-ovarium menjadi estrogen, yang memerlukan aksi aromatase, terutama di kelenjar adrenal. Inhibitor atau inaktivator aromatase dapat memblokir sumber estrogen pada wanita pasca-menopause. Oleh karena itu, obat ini dapat digunakan pada wanita pasca-menopause dengan kanker payudara. Inhibitor aromatase yang digunakan secara klinis termasuk aminoglutethimide (amiloride, AG), lantalum (formestane), letrozole (Fury, Flon, letrazole), dan ryanodine (anastrozole), dan inaktivator aromatase termasuk exemestane. AG adalah penghambat aromatase generasi pertama yang menghalangi konversi androstenedion menjadi estron yang disekresikan oleh kelenjar adrenal dan terutama digunakan dalam pengobatan kanker payudara pascamenopause stadium lanjut. Efek toksik utama AG adalah kelelahan, mudah tersinggung dan pusing. Obat ini sekarang hampir usang. Lantalum adalah inhibitor aromatase non-kompetitif dan merupakan inhibitor aromatase generasi kedua. Lantalum diberikan secara intramuskular dan memiliki aktivitas androgenik yang lemah. Ini umumnya digunakan sebagai pengobatan lini kedua atau ketiga. Pada pasien yang telah gagal dalam terapi AG, tingkat remisi untuk beralih ke Lantarone masing-masing adalah 10% dan 21%. Letrozole dan anastrozole adalah penghambat aromatase generasi ketiga dengan selektivitas tinggi dan tidak mempengaruhi fungsi glukokortikoid, kortikosteroid garam dan kelenjar tiroid, oleh karena itu tidak diperlukan adrenokortikosteroid tambahan saat menerapkan Letrozole. Letrozole lebih efektif daripada megestrol atau AG dalam pengobatan kanker payudara pascamenopause stadium lanjut dan memiliki efek samping toksik yang lebih sedikit. Ini lebih efektif daripada triamsinolon dalam pengobatan adjuvan wanita pascamenopause dengan kanker payudara dan telah digunakan sebagai lini pertama pengobatan untuk wanita pascamenopause, reseptor-positif. Dosis yang biasa diberikan adalah 2,5mg/d. Durasi penggunaan adjuvan pasca-operasi biasanya 2 sampai 5 tahun. Toksisitas umum termasuk pembilasan kulit, kekeringan vagina, gangguan gastrointestinal (anoreksia, mual, muntah, diare), malaise, artralgia atau ankilosis, kantuk, sakit kepala dan ruam, yang biasanya mudah ditoleransi oleh pasien. Exemestane adalah inaktivator aromatase dan terutama digunakan pada wanita pasca-menopause, reseptor-positif, pada kanker payudara berulang dan metastasis yang telah gagal dalam pengobatan dengan penghambat aromatase lainnya dan dalam terapi ajuvan pasca operasi. 3.3 Analog hormon pelepas hormon luteinising (LHRH-a) Sekresi ovarium estrogen dan progesteron diatur oleh gonadotropin (hormon perangsang folikel dan hormon luteinising) yang disekresikan oleh kelenjar pituitari. Mekanisme kerja LHRH-a adalah mengikat reseptor hormon pelepas gonadotropin hipofisis dan menekan sekresi gonadotropin, menghasilkan reseksi hipofisis farmakologis selektif dan penekanan total fungsi ovarium, membawa kadar estrogen pada wanita pra-menopause hingga wanita pasca-menopause dan menyebabkan pasien berhenti menstruasi setelah pemberian obat. Obat-obatan saat ini adalah Goserelin (Noradex, Zoladex, Goserrlin) dan Leuprorelin (Inhibiton). Rejimen “dosis ganda” adalah suntikan Noladex intramuskular bulanan diikuti oleh Renintex dan terutama digunakan pada pasien pra-menopause dengan risiko tinggi dan pada pasien dengan kanker payudara berulang atau metastasis. Efek samping utama dari LHRH-a adalah sindrom menopause, yang ditandai dengan iritabilitas, mantra panas dan dingin, agitasi dan insomnia. 3.4 Obat progesteron Efek utama obat progesteron adalah untuk memusuhi estrogen dan melawan efek estrogen pada payudara dan endometrium. Ini menghambat sekresi prolaktin oleh kelenjar hipofisis anterior, yang memberikan efek anti kanker payudara. Selain itu, progesteron meningkatkan sintesis protein dan meningkatkan nafsu makan dan diindikasikan untuk pasien pada stadium lanjut, terutama mereka yang memiliki cairan ganas. Progesteron lebih efektif pada pasien pasca-menopause dengan reseptor hormon positif, dan semakin lama menopause, semakin baik efeknya. Progesteron digunakan sebagai pengobatan endokrin lini kedua bagi mereka yang telah gagal terapi triamsinolon, dengan efisiensi 26%, sedangkan efisiensi triamsinolon setelah kegagalan progesteron hanya 0,5%. Obat yang paling umum digunakan adalah megestrol (Meclizine, Elysium, MA) dan meprogesteron (Mamphestone, Bene, MPA). Secara umum diyakini bahwa megestrol dan megestrol dapat mencapai kemanjuran yang sama dengan triamsinolon sebagai terapi endokrin, tetapi karena efek samping toksiknya, mereka terutama digunakan secara klinis untuk pengobatan kanker payudara progresif, berulang, dan metastasis. 3.5 Estrogen Mekanisme kerja estrogen dalam pengobatan kanker payudara adalah membatasi pertumbuhan sel kanker dengan mengubah lingkungan endokrin tubuh. Estrogen biasanya digunakan untuk mengobati pasien yang telah pasca-menopause selama lebih dari 5 tahun, dan khususnya efektif dalam mengobati pasien yang telah diobati secara efektif dengan pengobatan depot, tetapi telah kambuh dan memburuk. Sediaan estrogen yang saat ini digunakan dalam praktek klinis adalah heksestrol. Estrogen memiliki lebih banyak efek samping dan beberapa di antaranya juga dapat menyebabkan perkembangan tumor, sehingga sekarang kurang umum digunakan. Androgen menghambat hormon gonadotropik kelenjar hipofisis, sehingga menekan hormon perangsang folikel dan hormon luteinizing, yang pada gilirannya menyebabkan atrofi jaringan payudara. Androgen efektif pada kanker payudara stadium lanjut, dengan efisiensi 20% hingga 31% pada kanker payudara pasca-menopause dan 46% pada pasien reseptor-positif. Terapi androgen tidak dibatasi oleh usia dan lebih efektif dalam mengobati metastasis tulang, dengan tingkat efektifitas 30%. Waktu bertahan hidup rata-rata bagi mereka yang mendapatkan terapi androgen yang efektif adalah 18 hingga 20 bulan, sedangkan bagi mereka yang mendapatkan pengobatan yang tidak efektif adalah 7 hingga 10 bulan. Sediaan androgen yang umum digunakan termasuk testosteron propionat, yang disuntikkan secara intramuskular sampai kecenderungan maskulin berkembang. Efek samping terutama gejala maskulin seperti penebalan suara dan munculnya jenggot, dll. Lainnya termasuk hiperkalsemia dan retensi natrium, yang sering memaksa pasien untuk menghentikan obat. Terapi endokrin adalah yang tertua dan salah satu metode pengobatan yang paling umum digunakan untuk kanker payudara, kecuali pembedahan. Terapi endokrin memiliki mekanisme kerja yang berbeda dari kemoterapi, dan efek sampingnya tidak terlalu parah dan lebih tahan lama daripada kemoterapi, sehingga memberikan kualitas hidup yang lebih baik bagi pasien. Kanker payudara adalah tumor yang bergantung pada hormon, diatur oleh estrogen dan progesteron. Terapi endokrin lebih efektif pada kasus dengan reseptor estrogen atau progesteron positif dan kurang efektif pada kasus ER dan PR negatif, sehingga terapi endokrin umumnya tidak dipertimbangkan untuk kasus reseptor hormon negatif. Demikian juga, jika terapi endokrin sebelumnya telah efektif untuk tumor dan penyakitnya telah berkembang lagi, masih lebih efektif untuk beralih ke obat endokrin lainnya. Pilihan obat endokrin didasarkan pada usia pasien, lokasi lesi, interval antara pembedahan dan kekambuhan, dan tes reseptor, selain mekanisme kerja dan efek samping dari obat yang berbeda. Poin-poin berikut ini dapat digunakan sebagai referensi ketika memilih terapi endokrin: (1) Baik pra-menopause atau pasca-menopause, triamsinolon asetonida adalah pilihan pertama untuk terapi endokrin, karena ekonomis dan efektif, dan durasi penggunaan biasanya 5 tahun; setelah 5 tahun, penghambat aromatase dapat diterapkan secara berurutan selama 2-5 tahun lagi untuk hasil yang lebih baik jika pasien sudah menopause. (2) Untuk keluarga pasca-menopause dengan status keuangan yang baik, direkomendasikan bahwa aromatase inhibitor harus lebih disukai dan digunakan setidaknya selama 2-5 tahun. (3) Untuk pasien pra-menopause dengan risiko tinggi, jika situasi keuangan memungkinkan, pilihan pertama adalah terapi “double de” (yaitu kombinasi Norad dan Renindezvous), yang lebih efektif daripada triamsinolon. (4) Jika tumor kambuh atau bermetastasis selama penggunaan triamsinolon atau obat endokrin lainnya, atau jika penyakitnya berkembang, jenis terapi endokrin lainnya dapat digunakan. (5) Obat berbasis progestin digunakan sebagai obat lini kedua, terutama untuk kanker payudara stadium lanjut dan kegagalan obat endokrin lainnya, terutama bagi mereka yang mengalami cachexia. (6) Terapi endokrin biasanya diberikan secara berurutan setelah selesainya radioterapi dan kemoterapi, dan biasanya tidak dikombinasikan dengan radioterapi dan kemoterapi. (7) Terapi endokrin saja dapat dipertimbangkan untuk kanker payudara berulang dan metastasis lansia tertentu.