Perubahan histologis akibat peningkatan ACTH kronis dan perubahan sistemik akibat kekurangan produk kortisol. Peningkatan ACTH disebabkan oleh rendahnya kadar kortisol, sedangkan penurunan kortisol disebabkan oleh defisiensi atau kekurangan salah satu dari lima enzim esensial untuk sintesis kortisol dari kolesterol. Penyumbatan pada masing-masing enzim ini menyebabkan defisiensi dan akumulasi prekursor hormon adrenal tertentu. Pada jenis umum Hiperplasia Adrenal Kongenital (CAH), enzim yang tersumbat memiliki akumulasi pra-metabolisme di sekitarnya dan dimetabolisme menjadi androgen adrenal melalui jalan pintas. Maskulinisasi hiperplastik adrenal kongenital terjadi ketika blokade enzim (misalnya defisiensi 21-hidroksilase) menyebabkan akumulasi androgen, yang menghasilkan berbagai tingkat maskulinisasi pada janin perempuan yang terkena. Jika enzim yang diblokir mengurangi sintesis androgen, maka akan menyebabkan hipermaskulinitas, yang mengakibatkan hipermaskulinitas pada janin laki-laki yang terkena. Beberapa kelainan resesif autosomal dapat menyebabkan CAH, dan karena alat kelamin luar bayi yang terkena tidak dapat dibedakan antara kedua jenis kelamin, bayi laki-laki hipermaskulin tidak dapat dibedakan dari bayi perempuan hipermaskulin melalui pemeriksaan fisik dan hanya memberikan sedikit petunjuk untuk diagnosis awal. Penampakan yang khas adalah struktur seperti penis, lebih panjang dan lebih besar dari klitoris tetapi lebih kecil dari penis, dengan satu bukaan sinus urogenital pada pangkal penis dan berbagai tingkat fusi yang tidak sempurna pada lipatan labial dan skrotum. Kadar 17-hidroksiprogesteron basal >8ng/ml menegaskan diagnosis CAH yang disebabkan oleh 21-hidroksilase. tes stimulasi ACTH diperlukan untuk membedakan berbagai penyebab CAH. Kadar prekursor hormon adrenal diukur sebelum dan 30 menit setelah injeksi intravena 250 μg ACTH sintetis. Peningkatan prekursor yang berbeda dan rasio di antara keduanya membantu mendiagnosis setiap cacat enzim. Beberapa cacat enzim (seperti defisiensi 21 atau 11-beta-hidroksilase yang terjadi pada usia lanjut) tidak menunjukkan maskulinisasi yang signifikan hingga akhir masa kanak-kanak, pubertas, dan dewasa. Gejalanya meliputi pembesaran klitoris atau penis, hirsutisme, dermatitis seboroik, suara rendah, pertumbuhan tinggi badan yang dipercepat tetapi penutupan epifisis dini (lempeng pertumbuhan pada tulang panjang) pada akhirnya menyebabkan perawakan pendek, otot yang kuat, kebotakan sementara, amenore dan menoragia pada orang dewasa. Kekurangan 21-hidroksilase 90% dari CAH disebabkan oleh kekurangan enzim ini. Insidennya berkisar antara 1/10.000 hingga 1/15.000 kelahiran hidup. Terdapat peningkatan produk seperti progesteron; 17-hidroksiprogesteron; dehidroepiandrosteron (DHEA), androgen yang lebih lemah yang membuat bayi perempuan yang terkena dampak menjadi maskulin; dan androstenedion, disertai dengan rendahnya atau tidak adanya kadar kortisol plasma dan aldosteron. Metabolit urin dari prekursor ini (17-ketosteroid dan triol progesteron) lebih tinggi dari biasanya. Berkurangnya sekresi aldosteron menyebabkan rendahnya natrium dan tingginya kalium sebagai akibat dari kehilangan garam, yang berakibat pada peningkatan aktivitas renin plasma. Dalam kasus defisiensi parsial enzim, yang tidak menunjukkan defisiensi aldosteron, natrium dan kalium pasien tetap normal. Ada kemungkinan lebih besar bahwa hal ini terkait dengan satu jenis HLA. Diagnosis dan pengobatan selama kehamilan tidak efektif. Keadaan pembawa sifat (heterozigot) juga dapat didiagnosis pada masa kanak-kanak dan dewasa. Pengobatan defisiensi 21-hidroksilase adalah dengan penggantian glukokortikoid (hidrokortison, kortison asetat atau prednison) dan, jika perlu, penggantian kortikosteroid garam untuk mencapai keseimbangan dinamis natrium dan kalium. Dosis oral hidrokortison (15-25 mg/m2 per hari dalam 3 dosis) atau prednison (3-4 mg/m2 per hari dalam 2 dosis) disesuaikan untuk mempertahankan prekursor androgen adrenal pada rentang usia yang sesuai. Kortison asetat intravena dengan dosis 18-36 mg/m3 setiap 3 hari juga dapat digunakan pada bayi yang mengalami kegagalan terapi oral. Tujuan pengobatan adalah untuk menormalkan androstenedion plasma, 17-hidroksiprogesteron dan aktivitas renin plasma serta menormalkan metabolit kemih (17-keto steroid dan triol progesteron). Fludrokortison oral (0,1 mg/d) dapat diberikan jika terjadi kehilangan garam. Bayi sering kali membutuhkan suplementasi garam oral. Pemantauan ketat diperlukan selama pengobatan. Pengobatan berlebihan dengan glukokortikoid dapat menyebabkan sindrom Cushing yang diinduksi secara medis, yang ditandai dengan obesitas pada masa kanak-kanak, pertumbuhan yang tidak normal, dan usia tulang yang terlambat. Pengobatan glukokortikoid yang tidak adekuat mengakibatkan kegagalan untuk menekan ACTH, sehingga terjadi hiperandrogenisme, androgenisme pada masa kanak-kanak, dan hiper-pertumbuhan, dan pada akhirnya terhentinya pertumbuhan karena pubertas dini dan akhirnya bertubuh pendek. Kepatuhan terhadap pengobatan harus dipertahankan, pertumbuhan dipantau secara ketat dan usia tulang dibaca setiap tahun. Anak perempuan yang terkena memerlukan rekonstruksi bedah untuk mengurangi klitoris dan membuat lubang vagina. Pembedahan lebih lanjut biasanya dilakukan pada usia dewasa, dan dengan perawatan yang tepat serta perhatian terhadap masalah psikoseksual, kehidupan seksual dan kesuburan yang normal dapat diharapkan. 11 Defisiensi beta-hidroksilase 3-5% CAH disebabkan oleh defisiensi enzim ini. Manifestasi steroid yang khas adalah peningkatan 11-deoksikortikosteron (dan 17-hidroksikortikosteroid dalam urin). Karena aktivitas kortikosteroid garam dari hidroksikortikosteroid, pasien menunjukkan retensi garam dan hipertensi hiperkalemik. Aktivitas renin plasma rendah. Maskulinisasi dapat terjadi. Pengobatannya adalah dengan penggantian kortisol dan juga harus dengan penggantian kortikosteroid garam. Defisiensi 3β-hidroksisteroid dehidrogenase Kelainan langka ini menyebabkan penumpukan DHEA dan konversi perifer menjadi androgen testis di jaringan ekstra kelenjar. Pengobatannya juga dengan glukokortikoid dan kortikosteroid garam bila diperlukan. Defisiensi enzim rantai karbon kolesterol dan defisiensi 17-alfa hidroksilase Kelainan ini menyebabkan maskulinisasi pada bayi perempuan yang terkena dampak dan hipermaskulinisasi pada bayi laki-laki yang terkena dampak. Defisiensi kortikosteroid 18-metil oksidase tipe II Muncul sebagai defisiensi aldosteron klasik: hiperkalemia kronis dan aldosteron plasma rendah. Tidak ada kelainan diferensiasi seksual.