Hiperplasia Adrenokortikal Kongenital (CAH) adalah sekelompok kelainan resesif autosomal yang disebabkan oleh cacat enzim pada jalur sintesis hormon adrenokortikal, dengan prevalensi 1 dari 16.000 hingga 1 dari 20.000 bayi baru lahir. Kekurangan enzim yang paling umum meliputi defisiensi 21-hidroksilase, 11β-hidroksilase, 3β-steroid dehidrogenase, dan defisiensi 17α-hidroksilase. Pengobatan andalan adalah penggunaan kortikosteroid seumur hidup. Hiperplasia Adrenokortikal Kongenital adalah sekelompok penyakit yang disebabkan oleh defisiensi enzim pada jalur sintesis hormon adrenokortikal dan merupakan kelainan resesif autosomal dengan prevalensi 1 dari 20.000 bayi baru lahir. Lebih dari 90% anak-anak dengan CAH dipengaruhi oleh kekurangan enzim ini. Steroid 21 hidroksilase dikodekan oleh, GYP21A2, juga dikenal sebagai, GYP21 atau P450c21, enzim sitokrom P450 yang terletak di retikulum endoplasma korteks adrenal. Enzim ini mengkatalisis konversi 17-hidroksiprogesteron menjadi 11-deoksikortisol (prekursor kortisol) dan progesteron menjadi deoksikortikosteron (prekursor aldosteron).21 Penurunan atau ketiadaan aktivitas hidroksilase akan mencegah sintesis kortisol. Korteks adrenal dirangsang oleh adrenalin dan menghasilkan prekursor kortisol yang berlebih. Beberapa prekursor dapat diubah menjadi androgen, yang sering kali menyebabkan percepatan pertumbuhan pascakelahiran, dan bayi baru lahir perempuan yang terkena dampak parah mungkin memiliki tanda-tanda maskulinisasi genital eksternal. Defisiensi aldosteron yang rumit dapat menyebabkan kehilangan garam, yang ditandai dengan terhentinya perkembangan, berkurangnya volume darah, dan syok. 21 Defisiensi hidroksilase adalah salah satu dari tiga jenis CAH yang dapat menyebabkan maskulinisasi pada wanita, sementara jenis defisiensi enzim lainnya dapat menyebabkan pseudohermafroditisme pada pria. Identifikasi jenis yang berbeda tergantung pada pengukuran kadar hormon dan analisis genotipe. Manifestasi klinis dan tipe defisiensi 21-hidroksilase dapat dibagi menjadi tiga jenis: pemborosan garam, maskulinisasi murni, dan atipikal, tergantung pada tingkat defisiensi 21-hidroksilase. Jenis yang paling serius dan klasik adalah fenotipe pemborosan garam, yang disebabkan oleh defisiensi 21-hidroksilase yang lengkap, dengan gangguan biosintesis kortisol dan aldosteron. Jika pengobatan tidak tepat waktu, kematian dapat terjadi karena kegagalan sirkulasi. Virilisasi sederhana disebabkan oleh defisiensi 21-hidroksilase yang tidak lengkap, tetapi sintesis aldosteron normal. Wanita hadir dengan pseudohermafroditisme dan menunjukkan berbagai tingkat maskulinitas saat lahir. Pada pria, pubertas pseudo-praekoksia mungkin tidak menunjukkan gejala saat lahir, dengan tanda-tanda pubertas dini yang muncul setelah 6 bulan pertama kehidupan. Baik anak laki-laki maupun perempuan menunjukkan pertumbuhan fisik yang cepat, dengan usia tulang yang melebihi usia dan perawakan yang pendek pada usia dewasa, dan mungkin memiliki pigmentasi kulit dan selaput lendir tanpa gejala kehilangan garam. 3. Tipe ringan atau non-klasik, juga dikenal sebagai onset lambat, adalah varian yang disebabkan oleh defisiensi ringan enzim 21 hidroksilase dan sering kali tidak menunjukkan gejala atau menunjukkan gejala yang sesuai dengan kelebihan androgen pascakelahiran. Presentasi klinis bervariasi dan usia onset bervariasi. Maskulinitas tidak muncul sampai masa kanak-kanak atau remaja. Pada anak laki-laki, rambut kemaluan muncul lebih awal, pubertas dini, pertumbuhan yang dipercepat, dan usia tulang yang lebih awal; pada anak perempuan, menarche yang tertunda, amenorea primer, hirsutisme, dan infertilitas dapat terjadi. Diagnosis CAH pada bayi baru lahir dan anak-anak harus didasarkan pada adanya malformasi genitalia eksterna pada saat lahir, klitoris yang membesar, penis yang besar, tinggi badan yang secara signifikan lebih tinggi daripada anak-anak seusianya pada masa kanak-kanak tetapi lebih rendah daripada normal pada masa dewasa, tidak ada perkembangan karakteristik seksual sekunder pada remaja putri, amenorea, suara yang tebal, kelenjar laring, bulu tubuh yang lebat, distribusi bulu kemaluan laki-laki, otot dan pigmentasi kulit dan genitalia eksterna yang relatif berkembang dengan baik. Pemeriksaan lebih lanjut menunjukkan usia tulang yang sangat dini, kariotipe 46XX, peningkatan 17 keton urin dan 17 hidroksilol urin yang normal, dan tidak ada hipertensi, yang akan mengesampingkan maskulinisasi wanita dan pubertas dini pada pria karena kekurangan 11 hidroksilase. Setiap bayi dengan kehilangan garam, kurangnya peningkatan massa tubuh atau kesulitan dalam mengidentifikasi jenis kelamin vulva harus dicurigai menderita penyakit ini dan investigasi yang diperlukan harus dilakukan untuk membuat diagnosis dini dan pengobatan rasional untuk menghindari krisis kehilangan garam. Pada periode neonatal, kehilangan garam juga harus dibedakan dari stenosis pilorus dan atresia esofagus. Pada anak-anak, tes klinis dan laboratorium harus digunakan untuk mengidentifikasi pubertas prematur, hermafroditisme, sindrom ovarium polikistik (P-COS), tumor korteks adrenal, dan tumor gonad. Penilaian klinis bayi cukup bulan dan bayi prematur Setiap bayi baru lahir dengan kelainan genital eksternal saat lahir, dugaan CAH, atau hidroksiprogesteron abnormal pada skrining bayi baru lahir harus dinilai secara klinis. Penilaian ini mencakup riwayat terperinci, pemeriksaan fisik, pemeriksaan ultrasonografi gonad dan kelenjar adrenal, kariotipe, dan pengujian kadar 17 hidroksiprogesteron serum atau plasma. Tes 17 hidroksiprogesteron secara berurutan diperlukan pada bayi prematur untuk menghindari hasil positif palsu pada anak-anak dengan CAH. Progesteron urin lebih spesifik daripada 17 hidroksiprogesteron serum untuk mengonfirmasi CAH pada bayi prematur, tetapi tes ini belum digunakan secara luas dalam praktik klinis. Tujuan skrining neonatal untuk CAH adalah untuk mencegah krisis adrenal neonatal, syok dan gejala sisa, mengurangi angka kematian, mencegah maskulinisasi wanita dan mengurangi konsekuensi dari tindakan androgen yang berlebihan (termasuk perkembangan akhirnya dari Skrining untuk CAH pada bayi baru lahir terutama dilakukan untuk 21 hidroksilase klasik. Dalam beberapa tahun terakhir, skrining bayi baru lahir untuk CAH telah menjadi lebih luas di luar negeri dan krisis adrenal pada anak-anak dengan CAH lebih jarang terjadi. Kadar 17 hidroksiprogesteron serum meningkat secara signifikan pada pasien dengan defisiensi 21 hidroksilase klasik. Kadar 17 hidroksiprogesteron serum sering melebihi 10.000 ng / L (300 nmol / L) pada anak-anak yang diuji secara acak yang diuji dengan radioimmunoassay dan di bawah 100 ng / L (3 nmol / L) pada bayi baru lahir normal. Metode ini telah digunakan untuk menentukan tingkat 17 hidroksiprogesteron dalam bercak darah kertas saring untuk skrining bayi baru lahir. Skrining bayi baru lahir paling baik dilakukan 2-4 hari setelah lahir. Nilai referensi untuk 17 hidroksiprogesteron dalam skrining didasarkan pada usia kehamilan atau massa tubuh, tetapi lebih masuk akal untuk membaginya dengan usia kehamilan. Diagnosis dini dapat secara signifikan mengurangi kejadian krisis adrenal dan kematian, terutama pada anak laki-laki yang tidak menunjukkan tanda-tanda yang jelas saat lahir. 3. Diagnosis CAH yang kehilangan garam Tes elektrolit pada anak-anak dengan CAH yang kehilangan garam mungkin tidak secara signifikan abnormal pada hari atau minggu pertama kehidupan. Diagnosis dapat dibedakan dari maskulinisasi murni dengan mengukur kadar elektrolit serum atau plasma dan/atau urin secara serial, aktivitas renin plasma (PRA) atau kadar renin langsung, serta biologi molekuler CYP21. Standar emas hormonal untuk membedakan defisiensi 21 hidroksilase dari defisiensi steroid sintase lainnya adalah tes stimulasi hormon adrenokortikotropik alfa1-24 (ACTH). Tes ini dilakukan dengan dorongan intravena 0,125 atau 0,25 mg α1-24 ACTH dan nilai awal serta konsentrasi massa serum 17 hidroksiprogesteron pada menit ke-60 diukur. Tidak ada perbedaan usia dalam kriteria konsentrasi 17-hidroksiprogesteron yang digunakan untuk diagnosis defisiensi 21-hidroksilase. Konsentrasi massa 17-hidroksiprogesteron tertinggi ditemukan pada anak-anak dengan kehilangan garam yang dirangsang ACTH, hingga 100.000 ng / L (300 nmol / L), 10.000-30.000 ng / L (300-1.000 nmol / L) pada anak-anak dengan maskulinisasi sederhana, dan 1.500-10.000 ng / L (50-300 nmol / L) pada anak-anak yang tidak lazim. Tes ini dilakukan sebelum jam 8 pagi karena nilai dasar 17-hidroksiprogesteron dalam serum atau air liur dapat menjadi normal ketika diuji secara acak pada pasien dengan defisiensi 21-hidroksilase atipikal. Diagnosis prenatal dan pengobatan keluarga dengan pasien dengan CAH yang lazim harus menjalani konseling genetik dan diagnosis prenatal untuk memperjelas kondisi janin sejak dini. Metode diagnostik prenatal utama yang saat ini digunakan adalah analisis DNA vili plasenta atau sel cairan ketuban, diagnosis jenis kelamin, progesteron cairan ketuban, 17-hidroksiprogesteron, dan pengukuran androstenedion. Diagnosis prenatal menggunakan sel janin dari darah ibu pada awal kehamilan untuk menentukan jenis kelamin dan status penyakit janin sedang dipelajari. Diagnosis prenatal dapat mengidentifikasi ada tidaknya penyakit janin. Dalam kasus anak perempuan, deksametason (DEX), yang diberikan secara oral kepada ibu pada tahap awal kehamilan, efektif dalam mencegah perkembangan malformasi genital. Kriteria pemilihan untuk pengobatan prenatal adalah: 1. saudara kandung atau kerabat tingkat pertama dengan analisis DNA yang mengkonfirmasikan adanya mutasi yang menyebabkan CAH klasik; 2. ayah dengan CAH; 3. akses ke analisis genetik yang cepat dan berkualitas tinggi; 4. pengobatan dimulai kurang dari 9 minggu sebelum menstruasi terakhir; 5. keengganan untuk melakukan aborsi terapeutik; 6. kepatuhan yang baik dari ibu. Dosis DEX adalah 20 μg/(kg.d) dalam 3 dosis oral, dimulai tidak lebih dari usia kehamilan 9 minggu. Tekanan darah, massa tubuh, glukosuria, hemoglobin terglikosilasi, kortison plasma, dehidroepiandrosteron sulfat, dan kadar androstenedion harus diukur setiap 2 bulan pada awal pengobatan, dan kadar estriol plasma atau urin harus diukur setelah 15-20 minggu kehamilan. 80% pasien dapat diobati secara efektif. Meskipun banyak penelitian tidak menemukan efek toksik DEX dalam pengobatan prenatal defisiensi 21-hidroksilase, efek jangka panjang pengobatan DEX oral prenatal masih belum jelas hingga saat ini. Glukokortikoid (GC) GC menghambat sekresi hormon pelepas adrenokortikotropin (CRH) dan hormon adrenal yang berlebihan dari hipotalamus dan kelenjar hipofisis, serta menghambat produksi hormon seks yang berlebihan oleh kelenjar adrenal. Regimen obat standar klasik untuk defisiensi 21-hidroksilase mencakup penggunaan GC seumur hidup. hidrokortison (HC) adalah obat pilihan. GC dosis tinggi harus diberikan pada awal pengobatan untuk menekan kadar hormon adrenal yang meningkat secara nyata, biasanya HC 50mg/(m2.d) [25mg/(m2.d) pada masa bayi]. Fase pemeliharaan pengobatan adalah 10-20mg/(m2.d), semuanya dibagi menjadi 3 dosis. Dosis hingga 100mg/(m2.d) HC digunakan jika terjadi krisis adrenal atau kondisi yang mengancam jiwa lainnya. Glukokortikoid kerja panjang dapat digunakan pada pasien yang telah berhenti atau hampir berhenti tumbuh. Prednidolene (PR) 2-4 mg/(m2.d) dalam dua dosis terbagi dan DEX 0,250-0,375 mg/(m2.d) sekali/d. Studi klinis menemukan bahwa HC memiliki efek yang lebih kecil terhadap pertumbuhan dibandingkan prednisolon dan anak-anak yang didiagnosis dengan segera dan diobati dengan benar dengan HC pada akhirnya akan mencapai tinggi badan yang normal. Ciri-ciri seperti Cushing. Dosis GC harus dipertahankan pada dosis serendah mungkin untuk menekan androgen secara memadai, mengendalikan gejala maskulinisasi dan mempertahankan pertumbuhan normal. Dosis harus disesuaikan pada waktunya untuk pengobatan pada masa kanak-kanak sesuai dengan kadar hormon, biasanya 17-hidroksiprogesteron pada tingkat yang ditekan sebagian sebesar 100-1000 ng / L (3-30 nmol / L). . GC yang berlebihan dapat menyebabkan kadar 17-hidroksiprogesteron yang normal tetapi dapat menyebabkan perkembangan sindrom Cushing yang diinduksi secara medis. Kadar androstenedion dan testosteron harus dipertahankan pada tingkat yang sesuai dengan usia dan jenis kelamin. Indikator lain dari keberhasilan termasuk penilaian usia tulang dan pemantauan kurva pertumbuhan. Bayi tanpa gejala atau anak-anak dengan defisiensi 21-hidroksilase atipikal sering tidak memerlukan pengobatan. Bayi dengan CAH atipikal yang diidentifikasi selama skrining neonatal harus dipantau secara ketat untuk mengetahui tanda-tanda kelebihan androgen dan segera diobati. 2. Mineralokortikoid (MC) MC dapat bekerja bersama dengan GC untuk mengurangi sekresi ACTH pada anak. Selain pengobatan GC, pengobatan MC harus diberikan pada anak yang mengalami kehilangan garam, biasanya fludrokortison 0,1-0,2 mg/d. Suplementasi natrium juga harus diberikan untuk memperbaiki gangguan air dan elektrolit. 3. Hormon pertumbuhan (GH) dan hormon pelepas hormon gonadotropin (GnRHa) Terapi penggantian GnRHa GC telah digunakan sebagai pengobatan dasar untuk CAH, tetapi efeknya yang menghambat pertumbuhan dikombinasikan dengan hiperandrogenisme yang berkepanjangan membatasi pertumbuhan tinggi badan pada anak-anak dengan CAH. Meskipun anak-anak sering kali lebih tinggi dari normal pada awal penyakit, sebagian besar akhirnya menjadi pendek karena pubertas dini dan penyembuhan epifisis yang dipercepat. Penelitian terbaru menunjukkan bahwa GH efektif dalam meningkatkan laju pertumbuhan anak-anak yang menerima terapi GC jangka panjang dan bahwa kombinasi GC dan GnRHa meningkatkan tinggi badan akhir anak-anak dengan pubertas dini sentral. Lin-Su dkk. menggabungkan GH [0,3 mg/(kg.minggu) dalam 7 suntikan] dengan analog hormon pelepas hormon luteinizing (LHRHa, 300 μg / kg intramuskular setiap 4 minggu) pada anak-anak dengan pubertas CAH dan menemukan bahwa rejimen ini secara signifikan meningkatkan tinggi badan akhir anak-anak. Menangkal penurunan laju pertumbuhan yang disebabkan oleh pengobatan LHRHa dan GC. Dalam penelitian ini, pubertas sentral didefinisikan sebagai puncak LH/FSH lebih besar dari 1 setelah tes stimulasi LHRH intramuskular selama 2 jam, dan penghentian pengobatan GH didefinisikan sebagai laju pertumbuhan kurang dari 1,5 cm/tahun selama lebih dari 6 bulan dan usia tulang lebih besar dari 15 tahun (wanita) atau lebih besar dari 17 tahun (pria). Atau tingkat pertumbuhan kurang dari 3 cm/tahun selama lebih dari 6 bulan dan usia tulang lebih besar dari 13 tahun (perempuan) atau lebih besar dari 14 tahun (laki-laki). Faktor pertumbuhan mirip insulin-1 (IGF-1), protein pengikat faktor pertumbuhan mirip insulin-3 (IGFBP3), kadar hemoglobin terglikasi, dan fungsi tiroid harus dipantau selama pengobatan. Perawatan dini dan koreksi kelainan bentuk melalui pembedahan penting untuk kesejahteraan fisik dan psikologis anak, tetapi penelitian lebih lanjut diperlukan untuk menentukan usia dan metode pembedahan yang tepat. Waktu terbaik untuk melakukan operasi adalah antara usia 2 dan 6 bulan, ketika jaringan anak lebih plastis dan kerusakan psikologis pada anak minimal.