Sepsis berat dan syok septik adalah komplikasi umum pada pasien medis dan bedah yang sakit kritis, dengan jutaan kasus di seluruh dunia setiap tahun dan tren yang berkembang dengan angka kematian lebih dari 25%. Pada bulan Oktober 2002, European Society for Critical Care Medicine (ESICM), Society of Critical Care Medicine (SCCM) dan International Sepsis Forum (ISF) meluncurkan inisiatif global untuk menyelamatkan sepsis di Barcelona, Spanyol. Surviving Sepsis Campaign (SSC) diluncurkan di Barcelona, Spanyol, menyerukan kepada para profesional medis, lembaga kesehatan dan organisasi pemerintah di seluruh dunia untuk memberikan prioritas tinggi pada sepsis berat dan syok septik, dan untuk mengembangkan pedoman yang diakui secara internasional untuk pengobatan sepsis berat dan syok septik, yang diperbarui setiap tahun oleh para ahli. Dalam artikel ini, kami menyajikan sejumlah kemajuan dalam pengobatan sepsis berat dan syok septik berdasarkan pedoman 2008 yang baru direvisi untuk pengobatan sepsis berat dan syok septik[1] (selanjutnya disebut sebagai pedoman), bersama dengan isu-isu topikal saat ini yang menjadi perhatian klinis, diikuti dengan tingkat rekomendasi pedoman dan kualitas bukti.
Level 1 adalah rekomendasi yang kuat, yang menunjukkan bahwa efek yang menguntungkan (risiko pengobatan rendah, beban staf rendah, biaya perawatan rendah) secara signifikan lebih baik daripada efek negatif (risiko pengobatan tinggi, beban staf tinggi, biaya perawatan tinggi). level 2 adalah rekomendasi umum, yang menunjukkan bahwa efek yang menguntungkan mungkin lebih baik daripada efek negatif, tetapi masih ada ketidakpastian tentang keseimbangan antara manfaat dan risiko. Tingkat rekomendasi lebih ditentukan oleh kepentingan klinis daripada tingkat kualitas bukti.
Kualitas bukti dibagi menjadi: A studi terkontrol secara acak (RCT); B RCT dengan desain yang kurang baik atau studi observasional yang ketat; C studi observasional umum; dan D seri kasus atau pendapat ahli.
I. Perawatan resusitasi (resusitasi)
1. Tujuan resusitasi awal (tujuan resusitasi awal)
Resusitasi merupakan dasar penting untuk pengobatan sepsis berat dan syok septik. Perawatan berorientasi tujuan resusitasi dini dapat meningkatkan tingkat kelangsungan hidup pasien dalam syok septik. Pedoman tersebut dengan jelas menyatakan bahwa resusitasi pasien septik dengan hipotensi atau peningkatan laktat darah >4 mmol /L harus segera dilakukan daripada ditunda sampai masuk ke ICU. Tujuan resusitasi harus dicapai dalam 6 jam pertama: (1) tekanan vena sentral (CVP): 8-12 mmHg; (2) tekanan arteri rerata (MAP): ≥65 mmHg; (3) output urin: ≥0,5 mL?kg-1?jam-1. (4) saturasi oksigen vena sentral (vena kava superior) ScvO2 atau saturasi oksigen vena campuran SvO2 ≥70% atau ≥65 %. (1C)
Jika CVP telah mencapai 8-12 mmHg dalam waktu 6 jam resusitasi cairan awal dan ScvO2 atau SvO2 belum mencapai 70% atau 65%, infus sel darah merah terkonsentrasi untuk mencapai tekanan sel darah merah (Hct) ≥30% dan/atau infus dobutamin (dosis maksimum hingga 20 μg?kg- 1?min- 1) dapat diberikan untuk mencapai tujuan resusitasi (2C). Pada pasien dengan infeksi berat atau syok septik, mencapai tujuan resusitasi ini dalam waktu 6 jam setelah timbulnya infeksi berat dapat mengurangi morbiditas dan mortalitas pasien.
2. Terapi cairan
Rehidrasi adalah langkah pertama dalam terapi resusitasi. Cairan kristaloid atau koloid dapat digunakan, dan tidak ada bukti yang menunjukkan cairan mana yang lebih efektif untuk resusitasi (1B). Tujuannya adalah untuk mencapai CVP minimal 8 mmHg, dengan 12 mmHg pada pasien yang berventilasi mekanis (1C). Terapi syok cairan dianjurkan, dengan penggantian cairan terus menerus sampai hemodinamik (misalnya tekanan arteri, denyut jantung, output urin) membaik (1D). Ketika memberikan terapi syok cairan pada pasien yang diduga hipovolemik, setidaknya 1000 ml cairan kristaloid atau 300-500 ml cairan koloid harus diberikan dalam 30 menit pertama (1D). Namun, bila hanya tekanan pengisian jantung (CVP atau tekanan baji arteri pulmonalis) yang meningkat tanpa perbaikan hemodinamik, laju penggantian cairan harus dikurangi (1D).
3. Vasopresor (penguat tekanan darah)
Pada beberapa pasien, penggantian cairan yang adekuat tidak memperbaiki syok untuk mencapai tujuan resusitasi dan pengobatan dengan vasopresor diperlukan. Selain itu, dalam menghadapi keadaan hipotensi yang mengancam jiwa, bahkan jika hipovolemia belum diperbaiki, vasopresor harus digunakan untuk mempertahankan kehidupan dan perfusi organ dan untuk menjaga tekanan darah arteri rata-rata di atas 65 mmHg. (1C)
Pedoman ini merekomendasikan bahwa agen antihipertensi yang lebih disukai adalah norepinefrin atau dopamin (diberikan melalui kateter vena sentral) (1C). Terapi epinefrin, fenilefrin dan vasopresin tidak direkomendasikan sebagai pilihan pertama (2C). Jika pasien tidak merespons dengan baik terhadap pengobatan norepinefrin atau dopamin, pilihan epinefrin direkomendasikan sebagai gantinya (2B). Sebuah studi multisenter prospektif acak, double-blind, prospektif (n = 280) menunjukkan kemanjuran yang sebanding untuk mempertahankan tekanan darah dengan norepinefrin versus epinefrin pada pasien yang sakit kritis dengan sepsis berat atau kegagalan sirkulasi akut [2].
Meskipun penelitian telah menunjukkan relatif kurangnya vasopresin pada pasien dengan syok septik, pengobatan gabungan dengan norepinefrin dan vasopresin (0,03u/menit) tidak meningkatkan prognosis pasien dengan sepsis dibandingkan dengan norepinefrin saja.
Dopamin dosis rendah tidak direkomendasikan untuk terapi perlindungan ginjal dan baik uji klinis acak besar maupun Meta-analisis tidak menemukan perbedaan antara efek dopamin dosis rendah dan plasebo ketika membandingkannya. (1A)
Jika pasien memerlukan obat penambah tekanan darah, kateter arteri harus ditempatkan untuk memantau tekanan darah bila memungkinkan untuk memfasilitasi penyediaan informasi tekanan darah yang tepat waktu, akurat, berkesinambungan, dan dapat direproduksi untuk analisis. (1D)
4. terapi inotropik positif
Dobutamin harus diberikan secara intravena pada pasien dengan tekanan pengisian jantung yang meningkat dan curah jantung yang berkurang, sehingga menunjukkan insufisiensi jantung. (1C)
Dua studi klinis prospektif besar pada pasien sakit kritis di ICU tidak menemukan manfaat penggunaan dobutamin untuk meningkatkan pengiriman oksigen ke tingkat supernormal pada pasien dengan sepsis berat dan menentang terapi untuk mencapai tingkat supernormal indeks jantung. (1B)
II. Terapi anti-infeksi (terapi antibiotik)
1. Diagnosis patogenetik (diagnosis)
Dalam kasus di mana tidak ada penundaan yang signifikan secara klinis dalam terapi antibiotik pasien, setidaknya dua spesimen darah harus diperoleh untuk pemeriksaan patogenik, satu dengan tusukan perkutan dan yang lainnya dari kateter intravaskular yang dibiarkan di tempat selama lebih dari 48 jam. Dalam keadaan yang sama, fokus infeksi lain yang mungkin terjadi seperti urin, cairan serebrospinal, luka, sekresi pernafasan, dll. harus dipertahankan untuk pemeriksaan patogenik. (1C)
Untuk identifikasi awal infeksi potensial, pencitraan pasien yang cepat dan tepat waktu harus dilakukan dan spesimen harus diperoleh segera setelah adanya lesi yang terinfeksi jelas. Dalam beberapa kasus, USG di samping tempat tidur adalah metode yang paling efektif ketika pasien tidak stabil dan tidak dapat menjalani prosedur invasif atau tidak dapat diangkut keluar dari ICU sama sekali. (1C)
2. Terapi antibiotik
Dalam kasus syok septik yang dikonfirmasi (1B) atau sepsis berat tanpa syok septik (1D), antibiotik harus diberikan secara intravena dalam waktu satu jam jika memungkinkan. Spesimen patogenik harus disimpan sebelum pemberian antibiotik, tetapi hal ini tidak boleh menunda pemberian antibiotik (1D)
Pengobatan anti-infeksi empiris awal harus dengan satu atau lebih obat yang mencakup semua organisme patogen yang mungkin (bakteri dan / atau jamur) dan obat tersebut harus mampu menembus ke dalam fokus infeksi yang dapat menyebabkan sepsis untuk memastikan konsentrasi obat yang memadai. (1B)
Pedoman merekomendasikan bahwa rejimen antibiotik harus dievaluasi setiap hari untuk mencapai hasil klinis yang diinginkan, mencegah perkembangan resistensi bakteri, mengurangi toksisitas pada pasien, dan mengurangi biaya untuk pasien (1C).
Bila pasien diketahui atau dicurigai menderita sepsis berat akibat infeksi Pseudomonas spp. Pendekatan terapi kombinasi empiris juga harus dilakukan pada pasien dengan neutropenia (2D).
Pada pasien dengan sepsis berat, terapi kombinasi harus diterapkan secara empiris tidak lebih dari 3 sampai 5 hari. Setelah hasil sensitivitas obat definitif tersedia, pengobatan antibiotik tunggal yang paling tepat harus dipilih dalam urutan menurun (2D). Total pengobatan biasanya 7-10 hari; namun, pasien dengan respons klinis yang lambat, pembersihan lesi yang terinfeksi secara tidak tuntas atau imunodefisiensi termasuk neutropenia harus diobati untuk jangka waktu yang lama (1D).
Jika gejala klinis yang ada pada pasien ditentukan tidak menular, terapi antibiotik harus segera dihentikan untuk mengurangi risiko infeksi dan efek samping terkait obat yang disebabkan oleh bakteri yang resisten terhadap antibiotik (1D).
3. Mengontrol sumber infeksi (kontrol sumber)
Untuk infeksi spesifik lokasi yang membutuhkan penanganan segera (misalnya necrotizing fasciitis, peritonitis difus, kolangitis, infark usus, dll.), diagnosis harus dibuat sesegera mungkin (1C) / dalam waktu 6 jam setelah timbulnya gejala (1D).
Semua pasien dengan sepsis harus dinilai kebutuhannya untuk memilih tindakan pengendalian sumber infeksi yang tepat, seperti drainase abses, debridemen jaringan nekrotik yang terinfeksi, pengangkatan alat medis dari tubuh yang dapat menyebabkan infeksi, dan pengendalian definitif sumber mikrobiologis kontaminasi yang sedang berlangsung (1C). Namun, bila nekrosis jaringan peripankreas cenderung menjadi fokus infeksi, intervensi bedah harus menunggu sampai terjadi demarkasi yang jelas antara jaringan peripankreas normal dan jaringan nekrotik (2B).
Apabila fokus yang terinfeksi memerlukan manajemen, intervensi yang efektif dengan dampak fisiologis minimal, seperti drainase perkutan abses daripada drainase bedah, lebih disukai (1D). Ketika kateter intravaskular mungkin menjadi sumber infeksi pada sepsis berat atau syok septik, dianjurkan untuk segera melepasnya setelah membuat akses vaskular baru (1C).
Adrenokortikosteroid (kortikosteroid)
Panel pedoman tahun 2008 lebih kontroversial tentang penggunaan adrenokortikosteroid pada pasien dengan syok septik, dan tingkat rekomendasinya berkurang dari yang sebelumnya. Pada orang dewasa dengan syok septik, aplikasi adrenokortikosteroid intravena hanya direkomendasikan jika tekanan darah tidak sensitif terhadap resusitasi cairan dan terapi obat antihipertensi (2C).
Hasil penelitian multisenter besar, acak, dan terkontrol oleh Annane et al [3] (yang mencakup pasien dalam syok septik yang tidak sensitif terhadap resusitasi cairan dan terapi obat antihipertensi, n = 300) menunjukkan bahwa pasien dalam syok septik yang tidak menanggapi tes hormon pro-adrenokortikotropik (yaitu insufisiensi adrenokortikal relatif) diobati dengan hidrokortison (300mg / hari) dan fludrokortison ( 50ug/hari) mengurangi mortalitas 28 hari tanpa efek samping yang signifikan; namun, studi multicentre besar lainnya, acak, terkontrol oleh Sprung [4] (yang termasuk pasien syok septik yang tidak sensitif terhadap terapi resusitasi cairan dan yang responsnya terhadap booster tidak dipertimbangkan, n = 499) menemukan bahwa, terlepas dari apakah pasien merespons tes hormon pro-adrenokortikotropik Penggunaan hidrokortison tidak mengurangi mortalitas 28 hari pada pasien syok septik dan meningkatkan kemungkinan infeksi sekunder, terlepas dari apakah pasien merespons tes pro-adrenokortikosteroid.
Berdasarkan temuan Sprung et al. para ahli tidak merekomendasikan tes eksitasi ACTH untuk mengidentifikasi pasien untuk terapi adrenokortikosteroid (2B); jika terapi adrenokortikosteroid digunakan, hidrokortison lebih disukai daripada deksametason (2B); jika hidrokortison tidak tersedia, fludrokortison (50ug/hari) dapat ditambahkan jika kortikosteroid pilihan tidak memiliki efek kortikosteroid garam yang signifikan. Dalam kasus di mana hidrokortison tidak tersedia, pengobatan oral dengan fludrokortison (50ug/hari) dapat ditambahkan jika kortikosteroid pilihan tidak memiliki efek kortikosteroid garam yang signifikan; jika sudah diobati dengan hidrokortison, fludrokortison dapat dipilih dalam kombinasi atau tidak (2C); jika pasien tidak memerlukan pengobatan lebih lanjut dengan elevator, penghentian adrenokortikosteroid dianjurkan (2D).
Pendapat konsensus para ahli adalah bahwa dosis hidrokortison yang digunakan untuk mengobati syok septik tidak boleh lebih dari 300 mg/hari (1A) dan bahwa terapi hormon dosis tinggi tidak bermanfaat pada pasien dengan syok septik. Selain itu, hormon adrenokortikotropik tidak boleh digunakan pada pasien dengan sepsis yang tidak mengalami syok, kecuali jika pasien memerlukan terapi hormon lanjutan untuk penyakit endokrin atau alasan lainnya (1D).
Protein C aktif manusia rekombinan (RHPC)
Memusuhi respons inflamasi yang berlebihan dan hiperkoagulabilitas telah dianggap sebagai cara yang efektif untuk mengobati sepsis, yang ditandai dengan aktivasi sistem inflamasi dan koagulasi yang meluas setelah infeksi. Setelah kegagalan berbagai tindakan anti-inflamasi dan perawatan antikoagulasi, gagasan baru menunjukkan bahwa ada hubungan yang kuat antara peradangan dan sistem koagulasi, dan bahwa obat dengan aktivitas anti-inflamasi dan antikoagulan mungkin memiliki efek yang lebih baik.
Protein C aktif adalah antikoagulan alami dalam tubuh, mencegah sintesis trombin oleh hidrolisis protein faktor koagulasi Va dan VIIIa, dan menetralkan inhibitor aktivator fibrinogen tipe I untuk meningkatkan fibrinolisis. Di sisi lain, melalui reseptor protein C sel endotel dan reseptor protein kinase sel inflamasi, protein C yang diaktifkan secara luas terlibat dalam regulasi keadaan inflamasi sel endotel, menunjukkan aktivitas anti-inflamasi yang potensial.
Studi PROWESS [5] menunjukkan bahwa pengobatan protein C teraktivasi manusia rekombinan pada pasien dengan sepsis berat, terutama dengan insufisiensi multi-organ atau APACHE II ≥25, menghasilkan penurunan morbiditas dan mortalitas. Namun, studi ADDRESS [6] menunjukkan tidak ada manfaat dari penggunaan protein C teraktivasi manusia rekombinan pada pasien dengan sepsis berat dengan risiko kematian yang rendah (misalnya hanya satu insufisiensi organ atau APACHE II <25) dan peningkatan risiko perdarahan hebat. Oleh karena itu, pedoman ini merekomendasikan bahwa pasien dewasa dengan sepsis berat dengan penilaian klinis risiko mortalitas yang tinggi (sebagian besar APACHE II ≥25 atau insufisiensi organ multipel) dapat menerima protein C aktif manusia rekombinan jika tidak ada kontraindikasi (2B, 2C untuk pasien yang menjalani pembedahan dalam 30 hari). Pada pasien dewasa dengan sepsis berat dengan risiko kematian yang rendah (sebagian besar APACHE II <20 atau insufisiensi satu organ), terapi protein C aktif manusia rekombinan tidak dianjurkan (1A).
V. Profilaksis trombosis vena dalam (DVT)
Pasien dengan sepsis berat dan syok septik sering menggabungkan satu atau lebih faktor risiko untuk trombosis vena dalam, seperti usia lanjut, istirahat di tempat tidur, kateter vena sentral yang menetap, pembedahan baru-baru ini, atau penyakit medis yang parah, dan berisiko tinggi untuk kejadian tromboemboli vena. Trombosis vena dalam dapat terlepas dan menyebabkan emboli paru akut, meningkatkan risiko kematian pada pasien dengan sepsis. Pengobatan profilaksis trombosis vena dalam pada pasien dengan sepsis dapat mengurangi kejadian kejadian tromboemboli vena dan mengurangi morbiditas dan mortalitas pasien dengan sepsis. Pedoman merekomendasikan penggunaan heparin polos dosis rendah 2-3 kali/hari atau heparin molekul rendah setiap hari untuk profilaksis DVT pada pasien dengan sepsis berat, dengan kontraindikasi seperti trombositopenia, koagulopati berat, perdarahan aktif, dan perdarahan otak baru-baru ini (1A). Profilaksis perangkat, seperti stoking kompresi bertingkat atau perangkat kompresi intermiten (kecuali jika dikontraindikasikan), direkomendasikan untuk pasien dengan kontraindikasi terhadap heparin (1A). Untuk pasien yang sangat berisiko tinggi, seperti pasien dengan sepsis berat, riwayat trombosis vena dalam, trauma atau pembedahan, kombinasi metode farmakologis dan mekanis profilaksis direkomendasikan kecuali jika dikontraindikasikan atau tidak mungkin dilakukan (2C). Pada pasien yang berisiko sangat tinggi, heparin dengan berat molekul rendah direkomendasikan dibandingkan heparin biasa, karena telah terbukti lebih menguntungkan pada pasien berisiko tinggi lainnya (2C).
VI. Terapi hemofiltrasi dan penggantian ginjal (hemofiltrasi dan penggantian ginjal)
Secara teoritis teknik hemofiltrasi dapat memainkan peran positif dalam pengobatan sepsis dengan menghilangkan tidak hanya metabolit dan menjaga keseimbangan air dan elektrolit, tetapi juga mediator inflamasi, sitokin dan endotoksin. Namun, tidak ada bukti yang mendukung penggunaan terapi hemofiltrasi pada pasien dengan sepsis tanpa gagal ginjal gabungan. Hasil penelitian prospektif, acak, terkontrol, dan multisenter [7] menunjukkan bahwa pengobatan hemofiltrasi vena statis kontinu (CVVH) dalam waktu 24 jam setelah insufisiensi organ pertama pada pasien dengan sepsis tidak mengurangi kadar sitokin plasma, tetapi memperburuk kondisi pasien. Studi terkontrol acak lainnya [8] juga menemukan bahwa pengobatan CVVH dini tidak mengurangi kadar sitokin plasma pada pasien dengan sepsis, juga tidak membantu pasien untuk mengembangkan insufisiensi multi-organ karena sepsis.
Oleh karena itu, pedoman hanya merekomendasikan terapi pengganti ginjal untuk pasien dengan sepsis berat yang dikombinasikan dengan gagal ginjal akut, dan pilihan terapi pengganti ginjal kontinu setara dengan hemodialisis intermiten (2B). Namun, pada pasien dengan sepsis yang tidak stabil secara hemodinamik, terapi penggantian ginjal kontinu bisa lebih nyaman untuk mengelola keseimbangan cairan (2D).
VII. Terapi ventilasi mekanis (ventilasi mekanis)
Untuk cedera paru akut dan sindrom gangguan pernapasan akut akibat sepsis berat dan syok septik, pedoman merekomendasikan ventilasi volume tidal kecil 6 ml/kg berat badan ideal (1B) dengan pembatasan tekanan plateau inspirasi akhir hingga ≤30 cmH2O (1C), di mana hiperkapnia permisif mungkin ada (1C). Perawatan dengan tekanan ekspirasi akhir positif minimum untuk mencegah kolaps paru akhir ekspirasi dianjurkan (1C). Jika tidak ada kontraindikasi, pasien yang berventilasi mekanis harus ditinggikan kepalanya untuk mengurangi risiko aspirasi dan untuk mencegah pneumonia terkait ventilator (1B). Ketika sedasi diperlukan pada pasien septik yang berventilasi mekanis, sedasi intermiten dapat diberikan atau sedasi kontinu dapat diberikan untuk mencapai tujuan sedasi yang telah ditentukan sebelumnya (yaitu kedalaman sedasi), dengan penggunaan minimal agen penghambat neuromuskuler (1B).
VIII. Lain-lain
Langkah-langkah pengobatan lain yang direkomendasikan dalam pedoman ini meliputi.
1. Bila hemoglobin pasien kurang dari 70g/L, transfusi sel darah merah dianjurkan untuk mempertahankan hemoglobin pada 70-90g/L (1B).
2. Pada pasien dengan hiperlaktataemia yang diinduksi hipoperfusi, natrium bikarbonat tidak dianjurkan untuk memperbaiki hemodinamik atau untuk mengurangi penggunaan booster bila pH ≥7,15 (1B).
3. Pasien dengan sepsis berat dapat menggunakan penghambat reseptor H2 (1A) atau penghambat pompa proton PPI (1B) untuk mencegah perdarahan saluran cerna bagian atas akibat ulkus stres, tetapi juga perlu dipertimbangkan bahwa peningkatan pH intragastrik dapat meningkatkan risiko pneumonia terkait ventilator.
4. Panel pedoman terbagi pada masalah dekontaminasi usus selektif (SDD), dengan jumlah yang hampir sama yang mendukung dan menentang penggunaan SDD, dan oleh karena itu tidak ada rekomendasi yang dibuat untuk penggunaan SDD pada pasien dengan sepsis berat.
5. Pada pasien dengan sepsis yang dikombinasikan dengan hiperglikemia yang telah distabilkan pada awalnya, terapi insulin intravena harus digunakan untuk mengontrol glukosa darah (1B). Sesuaikan dosis insulin dengan menggunakan rejimen yang efektif untuk menjaga glukosa darah di bawah 150 mg/dl (8,3 mmol/L) (2C). Pantau glukosa darah setiap 1 sampai 2 jam sampai glukosa darah dan dosis insulin stabil, kemudian dapat dipantau setiap 4 jam (1C). Perhatian harus dilakukan ketika memantau kadar glukosa darah perifer dengan tes cepat di samping tempat tidur jika nilai glukosa darah rendah, karena nilai glukosa darah arteri atau plasma mungkin lebih rendah daripada yang terdeteksi (1B).
Inti dari sepsis terletak pada pelepasan banyak mediator yang berlebihan oleh tubuh yang menyebabkan respons inflamasi yang tidak terkendali, disfungsi kekebalan tubuh, dan kelainan pada sistem koagulasi. Prinsip-prinsip pengobatan harus menekankan pada pencegahan daripada penyembuhan, yaitu untuk meningkatkan manajemen awal faktor patogenik dasarnya seperti trauma, syok, dan infeksi, dan untuk menghilangkan atau mengurangi terjadinya dan perkembangan sepsis. Karena patogenesis dan proses patofisiologis sepsis diklarifikasi lebih lanjut, sistem jaringan berbagai mediator inflamasi, sitokin, dan faktor koagulasi dalam tubuh lebih baik dipahami, dan teknik dan alat terapeutik baru dikembangkan, maka prognosis sepsis berat dan syok septik juga akan terus ditingkatkan.