Tumor stroma gastrointestinal (GIST) adalah sekelompok tumor yang berasal dari mesenkim saluran pencernaan, yang merupakan sarkoma jaringan lunak. Menurut statistik dari negara-negara barat, insiden tahunan GIST adalah sekitar 1-2/100.000, terhitung sekitar 1/5 dari semua sarkoma, dan telah menjadi jenis sarkoma tunggal yang paling umum.
Sekarang sudah lebih dari 15 tahun sejak penemuan patogenesis penyakit ini oleh para sarjana Jepang pada tahun 1998, yang membedakan tumor langka ini, yang mengekspresikan protein KIT secara relatif spesifik, dari banyak tumor yang berasal dari mesenkim di saluran pencernaan. Dalam beberapa tahun terakhir, dengan meningkatnya jumlah kasus yang terlihat dan pengalaman yang diperoleh, tidak jarang ditemukan GIST kecil yang asimtomatik atau ditemukan secara insidental selama operasi.
Sejak tahun 2006, beberapa penelitian patologis telah mengkonfirmasi bahwa GIST lambung berdiameter kurang dari atau sama dengan 1 cm umum terjadi pada orang paruh baya dan lanjut usia, dengan tingkat deteksi hingga 3%-35%. Ini secara signifikan lebih tinggi daripada kejadian GIST klinis. GIST volume kecil ini telah menarik perhatian para klinisi dalam beberapa tahun terakhir. Dalam artikel ini, kami mendiskusikan pandangan kami tentang pemahaman kami saat ini mengenai GIST kecil.
I. Evolusi konsep dan epidemiologi GIST kecil
Cara mendefinisikan GIST kecil secara inheren kontroversial. Para sarjana Barat telah lama mengidentifikasi prevalensi hiperplasia sel interstitial ofcajal (ICC) pada GIST familial atau sindrom terkait GIST termasuk neurofibromatosis F-I dan triad Carney, dan pita-pita hiperplasia ICC kontinu yang terlihat secara mikroskopis ini semuanya positif GD117.
Pada awal tahun 1988, para ahli Jepang menemukan 16,4% (46/286) tingkat deteksi mikroleiomioma dengan penampang serial spesimen gastrektomi. Terinspirasi oleh hal ini, pada tahun 2006 Kawanowa dkk. memeriksa 100 spesimen gastrektomi total untuk kanker lambung dengan penampang serial pada interval 5 mm dan menemukan 50 nodul GIST mikroskopis pada 35 (35%) kasus.
Para penulis menyebutnya “GIST mikroskopis”. Diameter rata-rata GIST ini adalah 1,5 ( 0,2-4,0) mm, 90% di antaranya terletak di bagian atas perut, terdiri dari sel spindel, tidak ada pembelahan nuklir yang terdeteksi dan positif untuk CD117. Pada tahun yang sama, ahli patologi Jerman Agaimy dkk. menemukan tingkat deteksi 9,1% (7/77) dari nodul “ICC hiperplastik” CD117-positif pada spesimen kanker esofagus bagian bawah.
Pada tahun 2007, Agaimy dkk. juga melaporkan bahwa nodul GIST lambung lebih sering terdeteksi oleh otopsi, sebesar 22,5% (22/98), dan nodul kecil ini terdeteksi dengan pemeriksaan makroskopis yang cermat dan kemudian dikonfirmasi dengan pewarnaan bagian. Semua nodul terletak di bagian tengah atas perut dan juga berbentuk gelendong dan CD117-positif. Untuk membedakan nodul-nodul GIST ini, para penulis menyebut nodul-nodul yang ditemukan dengan pemeriksaan mikroskopis sebagai “hiperplasia ICC” dan nodul-nodul yang ditemukan dengan pemeriksaan makroskopis sebagai “tumorlet GIST”.
Tumor-tumor ini memiliki tingkat mutasi KIT sebesar 46% dan tingkat PDGFRA sebesar 4%. Segera setelah itu, Departemen Patologi di Mayo Clinic bersama dengan University of Pittsburgh dan MD Anderson Cancer Centre memeriksa kembali 150 spesimen kanker esofagus bagian bawah dan gabungan kanker esofagogastrik dan mengkonfirmasi bahwa tumor GIST umum terjadi pada 10% (15/150) spesimen ini, dengan diameter rata-rata 1,3 (0,2-3,0) mm, yang semuanya adalah sel spindle dan bernoda positif untuk CD117. dan pewarnaan CD34 positif.
Mereka menggambarkan nodul GIST mikroskopis seperti “bibit”, seperti yang dijelaskan Takubo dkk. pada tahun 1981 untuk tumor otot polos esofagus yang berukuran kurang dari 7 mm, dan menyamakannya dengan “hiperplasia ICC” seperti yang dijelaskan oleh Agaimy dkk. “Mereka lebih lanjut mencatat bahwa “bibit GIST” yang disebarluaskan dan terisolasi ini berbeda dari hiperplasia ICC umum yang terus menerus pada pita dengan GIST keluarga yang membawa mutasi germline atau sindrom terkait GIST.
Untuk lebih memahami distribusi GIST kecil di bagian lain dari saluran pencernaan, pada tahun 2008, Agaimy dkk. kembali memeriksa ulang bagian patologis dari hampir 7.000 spesimen reseksi kolorektal (rata-rata lima slide bernoda hematoksilin-eosin dengan lapisan otot intrinsik per kasus), termasuk jaringan ileum dari spesimen hemikolektomi kanan, dan menunjukkan bahwa tingkat deteksi GIST mikroskopis dari ileum distal dan kolon hanya sekitar 0,1%. Oleh karena itu, Agaimy dkk. meninggalkan penggunaan hiperplasia ICC untuk mendukung MicroscopicGIST untuk mendefinisikan temuan GIST mikroskopis insidental ini.
Pada tahun 2010, 170 GIST kecil berdiameter kurang dari 2 cm diskrining dari 929 GIST primer yang direseksi secara klinis di 35 pusat patologi di Italia, termasuk 115 di lambung, 39 di usus kecil dan 10 di kolorektum, dengan ukuran median 1,1 (0,2-2,0) cm. Penelitian ini adalah salah satu dari sedikit penelitian retrospektif dengan ukuran sampel yang besar dan membandingkan karakteristik klinikopatologis GIST kecil kurang dari atau sama dengan 1 cm dengan yang berukuran 1-2 cm.
Para penulis menyebut mereka yang kurang dari atau sama dengan 1 cm sebagai ‘micro GIST’ dan yang 1-2 cm sebagai ‘milli GIST’. Pada tahun 2011, para ahli patologi Swiss menggunakan metode yang mirip dengan yang dilakukan Agaimy dkk. untuk memeriksa 578 spesimen lambung post-mortem secara hati-hati. Pada tahun 2011, dengan menggunakan metode yang mirip dengan Agaimy dkk, ahli patologi Swiss melakukan pemeriksaan makroskopis yang cermat terhadap 578 spesimen lambung post-mortem dan mengidentifikasi 17 kasus (2,9%) dari apa yang mereka sebut sebagai “Minute GISTs”.
GIST ini memiliki diameter rata-rata 9,8 (5-55) mm, kecuali satu GIST 5,5 cm, dan sisa “Minute GISTs” juga merupakan sel berbentuk gelendong dengan fitur morfologi mikroskopis jinak tanpa anisotropi nuklir dan pembelahan nuklir, dan memiliki tingkat mutasi 64% (11/17) untuk KIT dan 6% (1) tingkat mutasi untuk PDGFRA. Tingkat mutasi adalah 64% (11/17) untuk KIT dan 6% (1/17) untuk PDGFRA.
Pedoman NCCN pertama kali merekomendasikan pengelolaan GIST lambung kecil pada tahun 2010, merujuk pada GIST lambung yang lebih kecil dari 2 cm sebagai “GIST sangat kecil”. Dalam Konsensus Pakar Cina edisi 2013 yang baru direvisi, definisi mikro GIST didefinisikan dengan jelas untuk pertama kalinya (lihat hlm. 393-398 dalam edisi ini), dan diusulkan bahwa GIST dengan diameter kurang dari atau sama dengan 1 cm disebut mikro GIST. “adalah wajar. GIST yang lebih kecil dari 2 cm secara kolektif disebut sebagai “GIST kecil”.
Perilaku biologis GIST kecil
Meskipun para ahli patologi yang disebutkan di atas dari berbagai negara memiliki pendekatan yang berbeda untuk mempelajari GIST kecil, kami telah menemukan bahwa hampir semua GIST mikro atau kecil dari lambung terdiri dari sel-sel berbentuk gelendong, tanpa anomali nuklir mikroskopis atau pembelahan nuklir, dan secara morfologis jinak, baik dari spesimen kanker gastrointestinal atau spesimen otopsi, dan baik dengan pemeriksaan makroskopik, pemeriksaan ulang mikroskopik, atau pemeriksaan mikroskopik dari seluruh spesimen dalam bagian serial.
Selain itu, Agaimy dkk. menemukan bahwa 49% mikro-GIST lambung yang diautopsi memiliki kalsifikasi atrofi sentral dan dalam beberapa kasus, nodul kecil kalsifikasi atrofi murni terlihat di jaringan fundus, yang diduga telah berevolusi dari yang sebelumnya, sehingga diasumsikan bahwa sebagian besar mikro-GIST jinak ini pada akhirnya akan mengalami kemunduran dan sembuh. Kita sudah tahu bahwa mutasi KIT dan PDGFRA adalah peristiwa kunci dalam perkembangan GIST.
Pada tahun 2002, Corle ss et al. melakukan uji mutasi pertama untuk mikro-GISTs untuk menyelidiki apakah status mutasi GISTs berkorelasi dengan perkembangan tumor dan tingkatannya. 13 spesimen diautopsi atau ditemukan secara klinis secara insidental dan memiliki morfologi mikroskopis jinak (tidak ada anomali nuklir atau pembelahan nuklir);
Hasil penelitian menunjukkan bahwa mutasi KIT terdeteksi pada 84,7% (11/13) kasus. Studi-studi ini menunjukkan bahwa mutasi KIT atau PDGFRA adalah peristiwa awal kunci dalam pengembangan GIST, dengan cara yang sama seperti penghapusan gen APC yang mengarah ke adenoma kolorektal: perkembangan dari mikro-GIST subklinis ke lesi klinis harus memiliki faktor lain yang tidak diketahui yang mungkin melibatkan aktivasi onkogen tambahan, inaktivasi onkogen atau perubahan epigenetik. Pada gilirannya, kecenderungan mikro-GIST yang jelas terjadi di bagian tengah atas perut mungkin melibatkan faktor lain yang tidak diketahui, baik internal maupun eksternal.
Secara klinis, tidak banyak studi tindak lanjut jangka panjang yang berfokus pada GIST kecil. Serangkaian studi tindak lanjut kasus massal dari Armed Force Institute ofPathology (AFIP) telah menunjukkan bahwa risiko kekambuhan bervariasi antara situs GIST primer terbatas, seperti yang ditunjukkan pada Tabel 1. 116 dari 1765 GIST lambung yang dianalisis secara retrospektif oleh Miettinen et al. memiliki GIST kurang dari atau sama dengan 2 cm dan gambar pembelahan nuklir kurang dari atau sama dengan 5/50 HPF, tidak ada yang mengalami kekambuhan atau kematian terkait GIST: delapan kasus dengan GIST kurang dari atau sama dengan 2 cm dan skizogram nuklir lebih besar dari 5/50 HPF juga tidak mengalami kekambuhan atau kematian, tetapi jumlah kasusnya terlalu sedikit untuk dievaluasi.
Dalam sebuah studi retrospektif terhadap 906 GIST jejunoileal, 69 pasien dengan kurang dari atau sama dengan 2 cm dan kariotipe kurang dari atau sama dengan 5/50 HPF tidak mengalami kekambuhan atau kematian: dan 2 dengan kurang dari atau sama dengan 2 cm dan kariotipe lebih besar dari 5/50 HPF dan 1 kematian; oleh karena itu yang terakhir ini diklasifikasikan sebagai risiko tinggi, tetapi jumlah kasus yang tercatat sedikit.
Analisis retrospektif terhadap 170 GIST kecil dari Italia menemukan bahwa indeks pembagian nuklir sangat rendah pada semua mikro-GIST, yaitu 0,07_0,18/mm2 (setara dengan sekitar 10 bidang pandang bertenaga tinggi), meningkat menjadi 0,43 -1 .04/mm2 pada GIST kecil di atas 1 cm, mendekati yang dilaporkan pada kelompok dengan diameter median 8 cm (0,56/mm2). mm2).
Tindak lanjut jangka panjang hanya mengungkapkan satu GIST rektal 1,5 cm (>5/50 HPF) dan satu GIST usus kecil 2 cm (0) dengan metastasis berulang pasca operasi.
Kami sebelumnya telah mengasumsikan bahwa semua GIST berpotensi ganas atau ganas. Pedoman NCCN edisi 2013, untuk pertama kalinya, mengutip klasifikasi penilaian risiko AFIP (konsisten dengan data pada Tabel 1) untuk mengevaluasi risiko kekambuhan setelah pembedahan untuk GIST primer terbatas di lambung dan usus halus secara terpisah, dan mengusulkan untuk pertama kalinya bahwa GIST kecil kurang dari 2 cm di lambung dan usus halus dengan skizogram nuklir kurang dari atau sama dengan 5/50 HPF adalah GIST jinak.
Edisi 2013 dari konsensus GIST kami mengikutinya, dengan bagian patologi yang mengutip definisi WHO tentang GIST yang mencakup jinak hingga ganas, sambil menambahkan penilaian risiko AFIP sebagai referensi (lihat hal. 393-398 dalam edisi ini). Dari literatur yang tersedia, mudah untuk melihat bahwa ada lebih banyak laporan dan sejumlah kasus GIST kecil di perut yang ditemukan secara insidental; namun, ada lebih sedikit data tentang tindak lanjut GIST kecil di situs lain.
Dari data terbatas yang tersedia, kita dapat menyimpulkan bahwa untuk GIST lambung yang kecil, jika nuclear schistosome kurang dari atau sama dengan 5/50 HPF dapat dianggap jinak tanpa risiko kekambuhan pasca operasi: sedangkan mereka yang memiliki nuclear schistosome lebih besar dari 5/50 HPF tidak cukup untuk mengevaluasi risiko keganasan karena sedikitnya jumlah kasus. Untuk GIST kecil usus halus dan rektum, risiko kekambuhan yang rendah juga ada untuk kariotipe kurang dari atau sama dengan 5/50 HPF meskipun jumlah kasusnya sedikit; sedangkan mereka yang memiliki kariotipe lebih besar dari 5/50 HPF, meskipun jumlah kasusnya sedikit, memiliki catatan kasus yang jelas tentang kekambuhan dan harus dianggap berisiko tinggi untuk kambuh.
III. Manajemen klinis GIST kecil
Studi di atas oleh Agaimy dkk. menegaskan pengamatan klinis kami yang biasa bahwa GIST kecil di lambung secara signifikan lebih umum daripada di usus, dan bahwa NCCN telah memberikan pendapat terpisah tentang pengelolaan GIST lambung yang lebih kecil dari 2 cm pada tahun 2010. Konsensus versi 2013 kami pada dasarnya mirip dengan disposisi: ultrasound gastroskopi harus dilakukan untuk GIST kecil yang diusulkan ini dan reseksi bedah harus dipertimbangkan jika dikombinasikan dengan faktor-faktor yang merugikan dari USG endoskopi (margin yang tidak teratur, ulserasi, ekogenisitas dan heterogenitas yang kuat).
Jika tidak, endoskopi ultrasonografi dapat diulangi pada interval 6-12 bulan dan pembedahan dapat ditunda (lihat halaman 393-398 edisi ini). Sehubungan dengan hal tersebut di atas, sebagian besar GIST lambung kecil memiliki morfologi non-invasif secara mikroskopis dan menunjukkan pertumbuhan yang membatasi diri dalam perilaku biologis mereka. Seharusnya aman dan masuk akal untuk mengeksisi hanya GIST kecil yang hadir dengan faktor-faktor yang merugikan pada USG endoskopi yang menunjukkan pertumbuhan yang lebih aktif, sementara sebagian besar sisanya ditindaklanjuti untuk observasi.
Sebagian besar GIST kecil di perut mungkin seumur hidup atau mungkin mengalami atrofi dan degenerasi dengan sendirinya dan tidak memerlukan intervensi bedah yang agresif. Sebaliknya, untuk GIST kecil di usus kecil atau kolorektum, penulis percaya bahwa GIST harus direseksi secara agresif melalui pembedahan. Namun, pengetahuan kita tentang GIST kecil di situs-situs ini masih terbatas, kecuali untuk sejumlah kecil kasus dan fakta bahwa banyak GIST kecil yang dilaporkan sebelumnya di situs usus kecil ditemukan secara insidental selama operasi untuk keganasan perut, dan pasien sering meninggal karena tumor lain, tanpa pemahaman yang benar tentang risiko ganas dari GIST kecil ini.
Selanjutnya, reseksi GIST kecil di usus kecil memiliki riwayat metastasis berulang, terlepas dari jumlah gambar split nuklir. Oleh karena itu, perawatan bedah dini yang lebih agresif lebih disukai untuk GIST kecil di lokasi-lokasi ini. Sebaliknya, temuan intraoperatif insidental dari GIST kecil yang mencurigakan harus direseksi bila memungkinkan, terlepas dari lokasinya.
Eksisi lokal adalah prosedur bedah utama untuk GIST kecil, tetapi prosedur yang tepat harus ditentukan oleh lokasi dan pola pertumbuhan tumor. Prinsip pembedahan tetap untuk memastikan reseksi lengkap tumor dan margin negatif. Terlepas dari apakah operasi laparoskopi diterapkan, GIST kecil endogen pada lambung dapat dilokalisasi secara endoskopi pra-operasi atau intraoperatif untuk reseksi yang akurat. Dalam beberapa tahun terakhir, telah terjadi perdebatan yang hidup tentang pengobatan endoskopi GIST kecil di perut di Cina.
Secara teoritis, GIST berbeda dari kanker lambung karena jaringan berasal dari lapisan otot intrinsik, dan sulit untuk memastikan margin negatif dengan reseksi endoskopi umum, dan ada risiko perforasi jika reseksi terlalu dalam. Di Cina, Yao Liqing dkk. telah melakukan banyak eksplorasi dan upaya untuk melakukan reseksi endoskopi dan bimikroskopi terhadap gabungan GIST lambung dan esofagogastrik.
Terlepas dari apakah endoskopi, laparoskopi, kombinasi bimanual atau bedah terbuka konvensional yang digunakan, persyaratan dasar untuk manajemen bedah GIST adalah untuk memastikan keamanan bedah dan untuk memenuhi prinsip-prinsip reseksi bedah GIST. Mengingat kurangnya data tindak lanjut jangka panjang pada pengobatan endoskopi GIST, konsensus kami merekomendasikan bahwa teknik ini harus dibatasi untuk pengobatan eksplorasi dan penelitian di pusat-pusat endoskopi yang berpengalaman dan tidak direkomendasikan secara rutin.
Singkatnya, manajemen klinis GIST kecil, subkelas khusus GIST, tetap kontroversial karena kita masih memiliki sedikit pemahaman. Dipercaya bahwa minat yang besar pada GIST kecil di Cina pasti akan mengarah pada temuan penelitian baru yang akan membantu memahami terjadinya GIST kecil di berbagai tempat di populasi kita, dan pada akhirnya memecahkan misteri bagaimana GIST mikro berkembang menjadi lesi klinis.