Resistensi bakteri telah menjadi masalah utama dalam pengobatan penyakit infeksi klinis, dan penggunaan antibiotik yang tidak rasional merupakan penyebab penting resistensi bakteri, dan jika kita tidak memperhatikan masalah ini, kita tidak akan memiliki obat yang tersedia dalam waktu dekat. Oleh karena itu, penggunaan antibiotik yang rasional adalah tanggung jawab bersama dari setiap kita petugas kesehatan klinis.
I. Pendahuluan
Perkembangan terbaru dalam terapi antibiotik adalah memandu penggunaan obat sesuai dengan farmakokinetik dan farmakodinamiknya. PK adalah farmakokinetik antibiotik, yang mengacu pada proses metabolisme penyerapan, distribusi dan ekskresi obat dalam tubuh; PD adalah farmakodinamika antibiotik, yang mengacu pada bagaimana obat memberikan efek bakterisidanya dalam tubuh.
1. PK/PD antibiotik: Menurut parameter PK/PD antibiotik, antibiotik dapat dibagi menjadi dua jenis utama berikut: (1) tergantung konsentrasi: parameter untuk mengevaluasi obat tersebut adalah: ① rasio konsentrasi obat serum puncak (Cmax) dan konsentrasi penghambatan bakteri minimum (MIC) setelah pemberian dosis – Cmax/ MIC, bila rasionya> 8-10, aktivitas antibakteri obat ini adalah yang terkuat; ② rasio area di bawah kurva (AUC) dan konsentrasi hambat minimum (MIC) bakteri setelah pemberian – AUC / MIC (juga disebut AUIC), bila rasionya> 30 (gram-positif cocci) atau> 125 (gram-negatif bacilli), aktivitas antibakteri obat ini adalah yang terkuat. Obat-obatan tersebut memiliki aktivitas antibakteri terkuat. (2) Tergantung waktu: Parameter yang digunakan untuk mengevaluasi obat ini adalah persentase waktu konsentrasi serum berada di atas MIC bakteri selama interval dosis setelah pemberian (T>MIC), dan aktivitas antibakteri obat ini paling kuat ketika >40%. 2. Obat antibakteri diklasifikasikan menurut PK/PD sebagai
(1) antibiotik yang bergantung pada konsentrasi: efek bakterisidal pada bakteri patogen tergantung pada konsentrasi puncak, seperti aminoglikosida, fluoroquinolones, ketolakton, amfoterisin B, dll. Parameter referensi utama adalah: AUC0-24 / MIC (AUIC), Cmax / MIC.
(2) Antibiotik yang bergantung pada waktu: efek antibakteri terkait erat dengan durasi kerja dengan bakteri, misalnya sebagian besar β-laktam, lincomycin, oxazolidinones, dengan parameter utama adalah: T> MIC.
(3) Aktivitas antibakteri yang bergantung pada waktu tetapi durasi aktivitas antibakteri yang lebih lama: aktivitas antibakteri dari beberapa obat bergantung pada waktu dan konsentrasi dan efek pasca-antibiotik (PAE) terkait, misalnya obat yang terutama bergantung pada waktu tetapi memiliki PAE atau waktu paruh eliminasi yang lama (T1 / 2), seperti streptomisin, tetrasiklin, karbapenem, glikopeptida, makrolida, antijamur azole, dengan parameter utama: T>MIC, PAE, T1/2, AUC/MIC.
II. Obat antibakteri dari kelas kuinolon
Golongan obat ini memiliki banyak kelebihan, tetapi juga memiliki banyak kekurangan, ada kecenderungan penyalahgunaan tertentu, harus diperhatikan: ① adalah antibiotik yang bergantung pada konsentrasi yang khas; ② biasanya dosis total harus diberikan sekali.
1. Klasifikasi baru kuinolon.
Kami merujuk pada fluoroquinolones generasi ketiga dan keempat sebagai neoquinolones karena aktivitas antibakterinya diperluas ke kokus positif, farmakokinetiknya ditandai dengan waktu paruh yang diperpanjang dan peningkatan AUC, dan mereka adalah obat antibakteri yang bergantung pada konsentrasi yang lebih khas yang lebih cocok untuk dosis sekali sehari. Dari perspektif infeksi pernapasan komunitas, karena patogen umumnya adalah Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, dan patogen atipikal seperti Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, dan Legionella pneumophila, dan spektrum antibakteri fluoroquinolones generasi ketiga dan keempat dapat mencakup patogen ini, mereka juga disebut sebagai obat antibakteri kuinolon pernapasan.
2. Parameter PK/PD untuk memilih obat antibakteri kuinolon: (1) Untuk mencapai efek antibakteri yang diinginkan: AUIC: harus >100-125 untuk bakteri G- dan >30 untuk bakteri G+; Cmax/MIC harus >8-10 dan untuk mengurangi resistensi: Cmax/MIC harus >8-10. (2) AUIC adalah parameter PK/PD kunci untuk efikasi antibiotik yang bergantung pada konsentrasi dan paling banyak digunakan terutama untuk mengevaluasi fluoroquinolones. (3) Obat antibakteri kuinolon: AUIC < 125, pembersihan bakteri < 30%; AUIC > 125, pembersihan bakteri hingga 80%; nilai kritis AUIC > 125; oleh karena itu, untuk kokus G+, pasien yang sehat secara imunologis: AUIC ≥ 30; G-basil, pasien yang terganggu secara imunologis: AUIC ≥ 100 (125). (4) Cmax/MIC juga merupakan parameter PK/PD utama untuk kemanjuran antibiotik yang bergantung pada konsentrasi, umumnya digunakan untuk mengevaluasi kemanjuran antibiotik aminoglikosida: Cmax/MIC 8-12, efisiensi klinis 90%; nilai kritis: Cmax/MIC 10-12.
3.Bagaimana cara memilih kuinolon? (1) Moksifloksasin, levofloksasin, siprofloksasin? –Jika kokus gram positif dianggap lebih mungkin, pilih kuarterner seperti “moxifloxacin”; jika batang gram negatif dianggap lebih mungkin, pilih generasi kedua seperti “ciprofloxacin”; Jika sulit untuk menentukan bakteri mana yang lebih mungkin, pilih “levofloxacin”. (2) Kekurangan kuinolon: spektrum antibakteri yang relatif sempit, konsentrasi darah yang relatif rendah, resistensi bakteri, reaksi merugikan, dan banyak interaksi obat.
(1)Kuinolon yang telah ditarik dari pasar saat ini.
Quinolones ditarik dari pasar karena reaksi yang merugikan
Reaksi merugikan yang umum dan interaksi obat: efek samping umum: reaksi gastrointestinal, ruam, dll., sistem saraf pusat; efek samping: fototoksisitas – pefloksasin, sparfloksasin; toksisitas tulang rawan artikular; hepatotoksisitas; kardiotoksisitas; interaksi obat: seperti interaksi dengan teofilin, obat antiinflamasi non steroid; lainnya.
4, penggunaan kuinolon: obat antibakteri kuinolon karena obat yang bergantung pada konsentrasi yang khas, sehingga metode pemberiannya biasanya diberikan sekali sehari, seperti levofloksasin, sesuai dengan tingkat keparahan penyakitnya, dapat digunakan 0,3 / waktu, 0,5 / waktu, 0,75 / waktu, tetapi diberikan sekali sehari, terlepas dari pemberian oral atau intravena. Hal yang sama berlaku untuk moxifloxacin, 0,4/dosis, diberikan sekali sehari, baik secara oral maupun intravena. Pengecualian untuk hal ini adalah ciprofloxacin, yang karena perkembangan awal dan waktu paruh eliminasi yang pendek, masih memerlukan dosis terpisah dengan dosis biasa 0,2/dosis, sekali setiap 8 sampai 12 jam, dan dalam kasus yang parah 0,4/dosis, sekali setiap 8 sampai 12 jam. 5. Aplikasi kuinolon yang tidak rasional.
① untuk pasien dengan infeksi SSP sebelumnya dan riwayat epilepsi; ② untuk anak-anak, wanita hamil dan menyusui; ③ sebagai obat anti-tuberkulosis lini pertama; ④ ketika kuinolon tidak efektif, ganti penggunaan kuinolon lain; ⑤ dengan aminofilin, kafein, dan antikoagulan oral (Warfarin, dll.) pada saat yang sama (kuinolon tradisional); ⑥ dengan sediaan asam yang mengandung garam aluminium dan magnesium serta agen anti-inflamasi non-steroid Penggunaan gabungan.
(3) antibiotik β-laktam antibiotik ini umumnya memiliki konsentrasi darah tinggi, spektrum antibakteri yang luas, daya bakterisidal yang kuat, toksisitas rendah, tetapi harus diperhatikan: ① peningkatan strain yang resistan terhadap obat; ② konsentrasi jaringan paru-paru seringkali hanya sebagian kecil dari konsentrasi darah, untuk menghindari toksisitas di bawah premis peningkatan dosis yang tepat; ③ adalah antibiotik yang bergantung pada waktu yang khas, dosis total harus dibagi menjadi beberapa dosis; ④ perhatian terhadap reaksi alergi. (i) Antibiotik β-laktam termasuk penisilin, sefalosporin, dan β-laktam atipikal. 1. Penisilin: (1) Penisilin alami: (1) Penisilin alami: (1) Penisilin G: spektrum sempit, terutama untuk kokus gram-positif; (2) Penisilin resisten enzim: Penisilin V, yang dapat dikonsumsi secara oral, diproduksi di Jerman; (3) Sediaan penisilin alami yang tahan lama: penisilin prokain, penisilin benzathine G (cillin kerja panjang). (2) Penisilin semi-sintetik yang resisten terhadap penisilinase: terutama digunakan untuk infeksi Staphylococcus aureus yang resisten terhadap penisilin G, tetapi Staphylococcus aureus yang resisten terhadap metisilin (MRSA) tidak efektif. (1) Metisilin (Neosporin I); (2) Benzoksisilin (Neosporin II); (3) Etoksinaftasilin (Neosporin III); (4) Kloksasilin (o-kloropenikilin); (5) Flukloksasilin (flukloksasilin); (6) Dikloksasilin (dikloksasilin). (3) Penisilin semi-sintetik spektrum luas: tindakan yang ditingkatkan terhadap bakteri gram negatif, tidak stabil terhadap β-laktamase, tidak efektif terhadap MRSA, saat ini ada empat generasi produk. ①Generasi pertama: aminopenicillin, spektrum luas, kokus, basil umum, Pseudomonas aeruginosa tidak efektif: ① ampisilin; ② amoksisilin. Generasi kedua: karboksi penisilin, diperluas terhadap basil gram negatif, efektif terhadap Pseudomonas aeruginosa, tetapi tidak kuat; beberapa efek pada bakteri anaerob. Ticarcillin. Generasi ketiga: penisilin berbasis urea, kuat terhadap Pseudomonas aeruginosa; efektif terhadap bakteri anaerobik, dan kokus: piperasilin. Generasi keempat: penisilin berbasis amidin, efektif untuk basil negatif, buruk untuk kokus positif; resisten terhadap Pseudomonas aeruginosa: methicillin. 2, sefalosporin: antibiotik sefalosporin adalah antibiotik semi-sintetik spektrum luas, inti induknya adalah asam sefalosporanat 7-amino yang diperoleh dengan pembelahan sefalosporin C. Ini memiliki keunggulan aksi antibakteri yang kuat, resistensi terhadap penisilinase, kemanjuran klinis yang tinggi, toksisitas rendah, reaksi alergi yang kurang dari penisilin, dll. Sefalosporin saat ini dibagi menjadi empat generasi sesuai dengan spektrum antibakterinya, stabilitas terhadap β-laktamase dan aktivitas antibakteri terhadap basil Gram-negatif.
(1) Generasi pertama: baik untuk bakteri Gram-positif, sedikit lebih kuat dari generasi kedua, secara signifikan lebih kuat dari generasi ketiga; buruk untuk basil Gram-negatif, tidak efektif untuk bakteri Enterobacteriaceae; stabilitas yang buruk untuk β-laktamase; toksisitas tertentu pada ginjal. Seperti cefadroxil, cefazolin, cefradine, dll.
(2) Generasi kedua: Sedikit lebih buruk atau mirip dengan generasi pertama untuk bakteri Gram-positif; lebih kuat daripada generasi pertama untuk bakteri Gram-negatif, tetapi tidak sekuat generasi ketiga; tidak efektif untuk Pseudomonas aeruginosa; lebih stabil untuk β-laktamase; kurang toksik bagi ginjal. Seperti cefamandole, cefotiam, cefuroxime, cefaclor, cefprozil, dll.
(3) Generasi ketiga: efek lemah pada bakteri Gram-positif, aktivitas antibakteri yang kuat pada bakteri Gram-negatif, beberapa varietas memiliki efek yang kuat pada Pseudomonas aeruginosa; sangat stabil terhadap β-laktamase; pada dasarnya tidak beracun bagi ginjal. Seperti sefotaksim, ceftizoksim, seftriakson, sefoperazone, seftazidim, sefmenoksim, sefsulodin, sefodizim, sefpiramida, sefadroksil, sefdinir (untuk penggunaan oral), dll.
(4) Generasi keempat: Dibandingkan dengan tiga generasi sefalosporin, ia memiliki spektrum antibakteri yang diperluas, terutama untuk cocci G +, konsentrasi darah yang lebih tinggi dan peningkatan kemampuan untuk melintasi sawar darah-otak; sangat stabil untuk β-laktamase, terutama enzim AmpC; saat ini direkomendasikan secara klinis untuk meningitis bakteri, pneumonia yang didapat di rumah sakit, pneumonia yang berhubungan dengan ventilator, sepsis, ko-infeksi defisiensi granulosit dan pneumonia yang didapat dari komunitas yang parah. Misalnya, cefepime (cefpimet), cefpirome, cefazolin.
3, antibiotik β-laktam atipikal (1) sefalosporin: spektrum antibakteri dan sefalosporin generasi kedua serupa, stabilitas β-laktamase lebih kuat daripada kebanyakan sefalosporin; ditandai dengan aktivitas antibakteri yang kuat terhadap bakteri aerobik dan anaerobik. Seperti cefoxitin, cefmetazole, cefotetan, ceflazone, cefminox. (2) Karbapenem: Karbapenem memiliki spektrum antibakteri yang luas dan dapat mencakup hampir semua bakteri gram-positif dan negatif aerobik yang umum (termasuk enterococci dan pseudomonas, dll.) Dan patogen anaerobik, dengan aktivitas antibakteri yang kuat. Imipenem (Imipenem, Tylenol): mudah diinaktivasi oleh dipeptidase ginjal, sehingga perlu menambahkan cistatin (penghambat dehidrogenase ginjal, 1:1); ② Meropenem (Mepin): stabil terhadap peptidase ginjal, tidak perlu menambahkan penghambat enzim ginjal; ③ Panipenem (Kebenin): perlu menambahkan betamilon (1:1), yang terakhir ini dapat mengurangi akumulasi panipenem dalam jaringan ginjal dan mengurangi nefrotoksisitasnya; ④ Biapenem (5) Dolidipenem. (3) Penisilin: Faropenem. (4) Penghambat β-laktamase dan kombinasinya: tidak ada atau hanya aktivitas antibakteri yang lemah dengan sendirinya; penghambatan kuat β-laktamase yang diproduksi oleh banyak bakteri. Penghambat β-laktamase: asam ①clavulanic (asam batang): hanya aktivitas antibakteri yang lemah; ②sulbactam (penisilin sulfon): hampir tidak ada aktivitas antibakteri dengan sendirinya, penghambatan enzim hanya 1/2 hingga 1/4 asam batang, tetapi memiliki efek khusus, obat tunggal efektif melawan basil tidak bergerak yang resisten terhadap pan; ③tazobactam (triazobactam): kekuatan penghambatan enzim lebih baik daripada sulbactam dan asam batang. Kombinasi β-laktam/enzim inhibitor: ①asam klavulanat + amoksisilin (Amytin) (1:2-1:14) ②asam klavulanat + tikarsilin (Temetin) (1:30, 1:15) ③sulbaktam + ampisilin (Ulixin) (1:2) ④sulbaktam + sefoperazone (Sulphen) (1:1) ⑤triazobactam + piperasilin (Tegyxin) (1:8) ⑥sulbaktam + (1:4) (7) Sulbaktam + Amoksisilin (Tebamisin) (1:2, 1:1) (8) Sulbaktam + Piperasilin (Termektin) (1:2) (9) Sulbaktam + Meloksisilin (Hanguang) (1:4) (10) Sulbaktam + Ceftazidim (11) Triazolbaktam + Ceftazidim (12) Triazolbaktam + Sefoperazone (Kesut) (1:4) (ii) Antibiotik β-laktam -Parameter farmakodinamik antibiotik yang bergantung pada waktu
1. Ambang batas T>MIC.
2. Maksimalisasi %T>MIC: tingkatkan jumlah per dosis; tingkatkan jumlah dosis harian; perpanjang durasi pemberian dosis atau pemberian dosis terus menerus.
(C) Metode aplikasi antibiotik β-laktam ① obat antibakteri yang bergantung pada waktu, intinya adalah T>MIC; jadi harus dibagi menjadi dosis, biasanya 6-8 jam sekali, dan tidak menganjurkan metode pemberian dosis Bid atau Tid; hanya beberapa atau kasus ringan yang bisa 12 jam sekali, seperti sefepim; hanya seftriakson dan ertapenem karena waktu paruh yang lama, pasien ringan dapat diberikan sekali sehari. Mengubah metode pemberian; biasanya antibiotik diberikan secara intravena dalam waktu sekitar setengah jam, jika durasi pemberian intravena diperpanjang hingga 2-3 jam, ini dapat meningkatkan T>MIC, berpotensi meningkatkan efikasi dan membantu mengatasi keterbatasan resistensi bakteri. Beberapa penulis juga menyarankan bahwa pemberian intravena terus menerus juga dapat meningkatkan T>MIC obat tersebut, seperti meropenem, di mana dosis pemuatan diberikan diikuti dengan pemompaan intravena terus menerus, sekali lagi meningkatkan kemanjuran.
(iv) Penggunaan antibiotik β-laktam yang tidak rasional
(i) menggunakan sefalosporin generasi ketiga sebagai pilihan pertama untuk pengobatan “pneumonia yang didapat dari komunitas”; (ii) beralih di antara obat yang serupa ketika salah satu obat tidak efektif; (iii) menggunakan sefoperazone dan sefalosporin lain yang mengandung struktur rantai samping metitetrazol pada pasien dengan kecenderungan perdarahan; (iv) menggunakan sefazolin dalam kombinasi dengan aminoglikosida (misalnya amikasin) (iv) mengkombinasikan sefazolin dengan aminoglikosida (misalnya amikasin) pada orang tua atau pada pasien dengan insufisiensi ginjal yang mendasari; (v) tidak memperhatikan pertanyaan riwayat alergi penisilin, dengan 10% alergi silang antara sefalosporin dan penisilin; (vi) pemberian antibiotik beta-laktam yang bergantung pada waktu dengan dosis tinggi sekali sehari.