Berfokus pada deteksi, pencegahan dan pengobatan ‘superbugs’
-Interpretasi dan refleksi tentang Pedoman Superbug NHS
Abstrak]
“Superbugs adalah bakteri yang resisten terhadap hampir semua agen terapeutik yang efektif, dan bakteri Gram negatif yang resisten terhadap karbapenem adalah masalah klinis utama dalam beberapa tahun terakhir. Oleh karena itu, deteksi dan pemantauan karbapenemase harus diperkuat untuk mencegah produksi dan penyebaran bakteri penghasil karbapenemase dan penggunaan terapi antibiotik yang benar. Yang sangat penting dalam hal ini adalah keterlibatan manajemen fasilitas kesehatan, kontrol kualitas di laboratorium, penggunaan obat antimikroba yang terstandardisasi, dan pengendalian infeksi yang didapat di rumah sakit.
[β-laktamase; karbapenemase; resistensi obat; pencegahan; pengobatan
Resistensi obat bakteri yang disebabkan oleh “superbugs” telah menjadi isu hangat di seluruh dunia, tidak hanya bagi profesi medis tetapi juga bagi masyarakat umum. Munculnya New Delhi Metallo-beta-Lactamase (NDM-1) adalah peringatan lain untuk mengatasi masalah resistensi obat bakteri. Kita tahu bahwa karbapenem (imipenem, meropenem, panipenem, biapenem, doripenem, dan ertapenem) telah mencapai kemanjuran yang memuaskan dalam pengobatan infeksi bakteri Gram-negatif yang resistan terhadap multi-obat (termasuk penghasil β-laktamase berspektrum sangat luas, ESBL), tetapi dengan meluasnya dan terutama penggunaan yang tidak rasional dari antibiotik berspektrum luas ini, Enterobacteriaceae yang resistan terhadap karbapenem telah mulai muncul. Yang terakhir ini memiliki karakteristik penularan dan patogenesis yang mirip dengan Enterobacteriaceae sensitif lainnya, tetapi sangat sulit untuk diobati begitu pasien terinfeksi. Untuk alasan-alasan ini, NHS telah mengembangkan Panduan tentang produsen yang resisten terhadap karbapenem (selanjutnya disebut sebagai Panduan Inggris) – yang membahas Panduan tentang bakteri yang resisten terhadap karbapenemase (selanjutnya disebut sebagai Panduan Inggris) – yang ditujukan untuk pengenalan, pengendalian dan pengobatan bakteri penghasil karbapenemase – mengusulkan metode deteksi yang sesuai, beberapa tindakan pencegahan dan pengendalian yang berharga dan obat terapeutik yang berpotensi efektif, dan merupakan panduan yang baik untuk praktik klinis di China.
I. Memahami “superbugs
Apa yang disebut “superbug” bukanlah istilah baru, pada awal tahun 2005, statistik Amerika Serikat menemukan bahwa tingkat kematian yang disebabkan oleh infeksi Staphylococcus aureus resisten methicillin (MRSA) melebihi AIDS, konsep ini diusulkan, tetapi sayangnya peringatan ini belum menarik perhatian luas, bakteri yang resisten terhadap multi-obat terus meningkat. Kedua, “superbugs” bukanlah nama spesifik untuk bakteri, tetapi istilah umum untuk sekelompok bakteri yang secara signifikan resisten terhadap hampir semua antibiotik, termasuk MRSA, enterococci yang resisten terhadap vankomisin (VRE), Staphylococcus aureus resisten-vankomisin (VRSA), dan basil gram negatif resisten-karbapenem. Karbapenem digunakan sebagai antibiotik untuk pengobatan penyakit yang paling umum. Tingkat resistensi terhadap antibiotik karbapenem, obat penting untuk pengobatan basil gram negatif penghasil ESBL, meningkat seiring dengan tingkat penggunaan. Akibatnya, bakteri penghasil karbapenemase ini berada pada posisi yang baik untuk menjadi pendatang baru dalam keluarga “superbug”, dan perkembangannya tidak menunjukkan tanda-tanda melambat. Lebih jauh lagi, pengembangan obat baru untuk bakteri Gram-negatif tertinggal secara signifikan di belakang bakteri Gram-positif. Pedoman Inggris memberikan saran tentang pengelolaan bakteri Gram-negatif yang resistan terhadap multi-obat, khususnya Enterobacteriaceae penghasil karbapenemase.
Bakteri yang resisten terhadap karbapenem dalam famili Enterobacteriaceae mencakup dua kelompok utama berikut: (i) bakteri penghasil β-laktamase spektrum ultra luas (ESBL) atau AmpC dengan defisiensi protein pori membran yang terjadi bersamaan: defisiensi protein pori membran biasanya tidak stabil dan memiliki nilai yang terbatas dalam meningkatkan resistensi, menunjukkan bahwa strain ini jarang ditularkan. Ertapenem sangat rentan terhadap mekanisme resistensi ini. (ii) Bakteri penghasil karbapenemase yang didapat: Jenis bakteri ini berisiko lebih besar dan menyebar ke Enterobacteriaceae yang sudah resisten terhadap beberapa antibiotik. Mereka datang dalam tiga jenis molekul: pertama, metaloenzim seperti IMP, VIM dan NDM, yang semuanya memiliki ion seng di situs aktif mereka; kedua, keluarga terpisah dari non-metaloenzim seperti KPC dan OXA-48; dan ketiga, bakteri penghasil karbapenemase lainnya seperti SME, IMI dan SPM, tetapi jarang (lihat Tabel 1). Data dari Laboratorium Pemantauan dan Referensi Resistensi Antibiotik Inggris (ARMRL) menunjukkan bahwa jumlah bakteri penghasil karbapenemase meningkat hampir 300 kali lipat pada tahun 2010 dibandingkan dengan tahun 2003, dengan KPC menjadi yang paling umum (terhitung 2/3 kasus), diikuti oleh NDM, VIM dan OXA-48, dan IMP menjadi kurang umum. Situasi di Cina juga tidak menggembirakan, karena data surveilans resistensi CHINET 2005-2010 mengkonfirmasi bahwa resistensi bakteri di Cina tidak berbeda dari lingkungan dunia dan sedang meningkat, dengan resistensi Klebsiella pneumoniae terhadap karbapenem juga meningkat secara signifikan. Kita tidak boleh lumpuh oleh hal ini.
Ada penularan yang meluas di antara Enterobacteriaceae (terutama Klebsiella pneumoniae dan Escherichia coli di India dan Pakistan).
Diimpor ke Inggris oleh pasien dari India dan Pakistan melalui perjalanan/ rawat inap/ dialisis.
Strain multimodal tersedia di Inggris. dan
Penularan resistensi yang dimediasi plasmid antara bakteri dan strain yang berbeda lebih penting daripada penularan klonal antar pasien.
Ada beberapa kasus infeksi silang di Inggris.
VIM
Tersebar secara global, dengan epidemi di Yunani; kebanyakan Klebsiella pneumoniae. Kadang-kadang diimpor ke Inggris melalui pasien yang sebelumnya dirawat di rumah sakit di Yunani.
Penularan plasmid antar strain lebih penting daripada penularan klonal antar strain.
IMP
Distribusi yang tersebar secara global, tidak ada korelasi yang jelas.
Terutama ditularkan oleh plasmid.
KPC
Dimulai di AS pada tahun 1999, dengan epidemi di Israel, Yunani dan wabah di negara-negara Eropa lainnya. Beberapa kasus di Inggris diimpor oleh perjalanan pasien, tetapi terlokalisasi di NW England.
Sebagian oleh transmisi plasmid: sebagian besar antara Klebsiella pneumoniae, kadang-kadang ke Enterobacteriaceae lainnya. Juga ditularkan oleh klon, termasuk Klebsiella pneumoniae ST258, yang ditularkan secara global.
OXA-48
Klebsiella pneumoniae tersebar luas di Turki, Timur Tengah dan Afrika Utara. Beberapa strain telah diimpor ke Inggris dan ada wabah di unit nefrologi di London pada bulan September 2008.
Baik transmisi plasmid maupun klonal telah terjadi.
II. Deteksi bakteri penghasil karbapenemase
Untuk memahami prevalensi bakteri penghasil karbapenemase, metode yang dapat diandalkan untuk mendeteksi karbapenemase harus tersedia, tetapi bahkan di Inggris, di mana laboratorium standar khusus ada, metode standar masih dieksplorasi dan ada banyak faktor yang mempengaruhinya. Pertama, Enterobacteriaceae yang memproduksi karbapenemase mungkin hanya sedikit kurang rentan terhadap antibiotik karbapenem, yang mengharuskan laboratorium untuk lebih sensitif saat menguji strain marjinal. Kedua, sebagian besar bakteri penghasil enzim terutama resisten terhadap antibiotik β-laktam, tetapi mereka yang membawa gen OXA-48 mungkin masih rentan terhadap antibiotik sefalosporin, yang dapat menimbulkan masalah ketika menerapkan sistem deteksi kerentanan obat otomatis. Hal ini menunjukkan bahwa persyaratan untuk pengujian karbapenemase tinggi, dan tidak banyak laboratorium di China yang mampu melakukan tes ini, yang harus diperkuat dan distandarisasi, dan bahwa pelatihan khusus harus diberikan kepada dokter penguji yang ingin melakukan tes ini untuk memastikan kualitas tes. Negara juga harus membangun basis laboratorium referensi, seperti yang telah dilakukan Inggris, untuk membantu daerah melakukan tes penghasil karbapenemase, yang harus mencakup: (i) konfirmasi spektrum antimikroba; (ii) identifikasi spesies karbapenemase; (iii) konfirmasi wabah; dan (iv) pelacakan klon dari strain resisten yang disebarluaskan ketika mereka lazim.
Tidak semua bakteri Gram-negatif secara klinis perlu diuji untuk karbapenemase dan rekomendasi dari pedoman Inggris tersedia untuk referensi kami. Mereka menyarankan bahwa penelitian tidak diperlukan untuk: (i) Aspergillus spp. yang resisten terhadap imipenem saja, yang memiliki hipersuseptibilitas yang melekat; (ii) Enterobacter spp. yang resisten terhadap sefalosporin dan ertapenem tingkat rendah tetapi sensitif terhadap imipenem dan meropenem, yang biasanya memiliki produksi enzim AmpC dan permeabilitas membran yang berkurang. (iii) Fusobacterium atau Pseudomonas aeruginosa yang resisten terhadap karbapenem, kecuali jika bakteri ini memiliki tingkat resistensi yang tinggi (misalnya dapat tumbuh pada media karbapenem) atau positif untuk uji sinergi asam etilenadiaminetetraasetat (EDTA)-imipenem, yang terakhir menunjukkan adanya metaloenzim. Kesesuaian saran-saran ini untuk situasi kami belum dikonfirmasi oleh data kami sendiri.
Saat ini, karbapenemase dideteksi dengan uji “Hodge” (lihat Gambar 3) dan uji sinergis, tetapi metode-metode ini tidak memiliki kriteria interpretasi yang jelas dan oleh karena itu hanya untuk referensi.
1. Uji “Hodge” (Cloverleaf) (Gambar 3): ① Escherichia coli NCTC10418
(atau ATCC25922) pada lempeng agar untuk uji kertas yang sensitif terhadap obat; (ii) strain uji diinokulasi dari tengah lempeng ke dalam agar dengan cara memotong atau membentuk garis yang dalam dalam tiga lengan yang terbagi rata pada 120 °; (iii) tablet kertas yang mengandung masing-masing 10ug imipenem, meropenem, dan ertapenem ditempatkan di ujung masing-masing dari tiga lengan; (iv) depresi lingkaran penghambatan menunjukkan bahwa strain uji resisten terhadap antibiotik karbapenem. Perlu dicatat bahwa pembacaan hasil bersifat subjektif dan enzim AmpC dapat menunjukkan hasil positif palsu yang lemah.
2. Uji sinergi (Gambar 4): (i) metallo-karbapenemase (IMP, NDM, VIM) dapat dihambat oleh EDTA atau asam 2,6-pyridinedicarboxylic; (ii) sinergi antara karbapenem dan EDTA menunjukkan adanya metallo-beta-laktamase (MBL), yang dapat dideteksi dengan Etests atau tes kertas ganda; (iii) perhatikan bahwa hasil positif palsu sering terlihat untuk P. aeruginosa dan A. baumannii, tetapi jarang terjadi untuk Enterobacteriaceae. Enzim KPC dihambat oleh asam borat dan efek sinergis dari irisan kertas asam borat dan irisan kertas ganda imipenem menunjukkan adanya KPC.
III. Tindakan untuk mengurangi risiko penyebaran karbapenemase
Cara paling efektif untuk menghilangkan bakteri penghasil karbapenemase adalah dengan mencegah perkembangan resistensi obat, termasuk penatalayanan antibiotik, pengendalian infeksi dan penggunaan antibiotik yang rasional. Situasi saat ini di negara kita cenderung berfokus pada pengobatan daripada pencegahan, dan jika tindakan pencegahan disebutkan, tindakan tersebut bersifat abstrak dan kurang dapat ditindaklanjuti. Pedoman Inggris mencantumkan banyak tindakan pencegahan spesifik, seperti penekanan pada kepemimpinan dan keterlibatan dan dukungan manajerial, serta tindakan pengendalian infeksi spesifik, yang layak untuk kita pertimbangkan.
Pengelolaan obat antimikroba merupakan langkah penting untuk mengurangi bakteri yang resistan terhadap obat, yang merupakan kekurangan di Tiongkok, dan bahkan jika ada aturan dan peraturan, seringkali tidak ada dan sulit untuk diterapkan. Pedoman Inggris merekomendasikan pembentukan tim multidisiplin lokal untuk memastikan bahwa langkah-langkah manajemen dilaksanakan, sehingga mempromosikan penggunaan obat antimikroba yang rasional dan aman serta mengurangi kejadian dan penyebaran resistensi. Di Tiongkok, Kementerian Kesehatan akan mengeluarkan “Langkah-langkah Manajemen Obat Antibakteri”, yang akan berdampak besar pada penggunaan antibiotik yang rasional di Tiongkok.
Endoskopi telah menjadi alat penting untuk diagnosis klinis dan pengobatan, dan pedoman Inggris secara khusus menyoroti dampak prosedur endoskopi pada infeksi, karena endoskopi dan prosedur terkait diketahui menyebabkan penyebaran bakteri yang resistan terhadap obat, misalnya, ada beberapa laporan endoskopi-terkait penularan strain resistan karbapenem di Inggris dan Prancis. Oleh karena itu, penting juga untuk mendidik staf tentang risiko-risiko ini dan untuk mengadopsi prosedur yang hati-hati, dan untuk memberikan perhatian khusus pada desinfeksi atau perlindungan peralatan lain yang digunakan dengan endoskopi, seperti kamera, yang biasanya tidak didesinfeksi secara rutin.
IV. Pengobatan infeksi bakteri penghasil karbapenemase
Sebagian besar bakteri penghasil karbapenemase sangat resisten terhadap obat dan obat yang tersedia terbatas. Pada tahun 2010, Kementerian Kesehatan Tiongkok mengeluarkan “Pedoman Pengobatan Infeksi Enterobacteriaceae Resisten Pan NDM-1 (Versi Percobaan)”, yang merekomendasikan enam kelas obat, termasuk tigecycline, polymyxin, carbapenems, aminoglycosides, fluoroquinolones, dan fosfomycin, untuk pengobatan infeksi yang disebabkan oleh bakteri yang memproduksi NDM-1, dan merumuskan protokol pengobatan untuk pasien dengan infeksi ringan hingga sedang dan berat. Namun, praktik klinis diperlukan untuk menguji apakah hal ini masuk akal. Misalnya, aminoglikosida dan fluoroquinolones, yang biasanya resisten terhadap NDM, direkomendasikan dalam pedoman kami, tetapi dijelaskan dengan sangat singkat dan tidak terlalu operasional. Pedoman Inggris memberikan penjelasan rinci tentang agen terapi yang direkomendasikan, termasuk keuntungan dan keterbatasan, dan memberikan indikasi untuk percobaan dalam kondisi tertentu untuk obat yang biasanya tidak sensitif, yang dapat digunakan sebagai referensi untuk pengobatan kami, sebagai berikut.
1. β-laktam: Bakteri biasanya resisten terhadap semua obat ini, tetapi obat tertentu dapat dipertimbangkan untuk uji coba: (1) Aminotrans: stabil terhadap metalokarbapenemase (termasuk IMP, VIM, dan NDM), tetapi sebagian besar bakteri penghasil enzim resisten karena produksi AmpC atau ESBL yang bersamaan; aminotrans tidak stabil terhadap non-metallocarbapenemase seperti OXA-48 dan KPC. Ceftazidime, cefotaxime dan aminotransomide: masih aktif melawan Enterobacteriaceae yang menghasilkan OXA-48 tetapi tidak AmpC atau ESBL; Timocillin: relatif stabil terhadap enzim KPC, tetapi sebagian besar nilai MIC sedikit di luar kisaran dosis yang diizinkan (2g, q12h); Penghambat β-laktamase: semua obat yang ada saat ini tidak menonaktifkan karbapenemase; Carbapenemase: resisten terhadap beberapa (5) Karbapenem: masih aktif terhadap beberapa bakteri penghasil enzim resisten tingkat rendah (<4mg/l). 2. Aminoglikosida: Bakteri biasanya resisten terhadap semua obat ini: (i) strain penghasil NDM-1: biasanya mengandung 16S-rRNA methylesterase, yang membuat bakteri resisten terhadap semua aminoglikosida yang saat ini tersedia secara klinis; (ii) Klebsiella pneumoniae yang memproduksi KPC (ST258): sebagian besar sensitif terhadap gentamisin, tetapi tidak terhadap aminoglikosida lainnya; (iii) strain penghasil KPC, VIM, IMP dan OXA -48: karena multifungsi -48 strain enzim: resistensi terhadap aminoglikosida sangat bervariasi karena aksi enzim modifikasi multifungsi. Isopamisin efektif terhadap beberapa isolat, meskipun isolat ini resisten terhadap aminoglikosida lainnya. Polymyxin, tigecycline, fosfomycin: obat yang paling sering efektif yang diuji secara in vitro, tetapi semuanya memiliki keterbatasan. Dosis perlu disesuaikan dengan pasien dan lokasi infeksi, mengikuti prinsip 'paling aman' daripada 'serendah mungkin efektif', dan rejimen harus distandardisasi sesuai dengan jenis infeksi. Tidak tersedia di Inggris, tetapi apoteker dapat mengimpor obat ini. Lainnya: Beberapa isolat sensitif terhadap antibiotik lain seperti kloramfenikol, siprofloksasin dan kotrimoksazol. Namun demikian, sebagian besar bakteri penghasil enzim resisten terhadap obat-obatan ini.