Manifestasi patofisiologis sebagian besar pasien dengan iskemia ekstremitas bawah kronis berkembang berdasarkan aterosklerosis. Kondisi aterosklerosis pada ekstremitas bawah biasanya disertai dengan perkembangan aterosklerosis sistemik. Pasien dengan lesi arteri pada tungkai bawah sering kali memiliki kombinasi lesi pada arteri koroner, arteri kepala dan leher, arteri aorta atau viseral, dan arteri intrakranial kecil. Tingkat perkembangan lesi di area-area ini dapat bervariasi, tetapi semuanya secara bersama-sama dipengaruhi oleh faktor risiko seperti hipertensi, hiperglikemia dan hiperlipidemia. Oleh karena itu, untuk pengobatan iskemia tungkai bawah kronis, selain mengobati lesi vaskular pada tungkai bawah, perhatian harus diberikan pada ada atau tidaknya lesi vaskular di bagian tubuh lain, serta pengobatan faktor risiko tinggi.